Тренажер состав чисел до 10: Состав числа 10. Тренажер. — Kid-mama

Прямо как настоящий

J Emerg Trauma Shock. Октябрь-декабрь 2010 г .; 3 (4): 348–352.

Фатима Латиф

Старший консультант, директор по обучению и образованию, Департамент неотложной медицины, Сингапурская больница общего профиля, Сингапур

Старший консультант, директор по обучению и образованию, Департамент неотложной медицины, Сингапурская больница общего профиля, Сингапур

Поступила в 2009 г. 27 января; Принята в печать 14 ноября 2009 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы .

Abstract

Симуляция – это метод для практики и обучения, который может применяться ко многим различным дисциплинам и обучаемым. Это метод (а не технология) для замены и усиления реальных переживаний управляемыми, часто «иммерсивными» по своей природе, которые вызывают или воспроизводят существенные аспекты реального мира в полностью интерактивном режиме.Обучение на основе моделирования может быть способом развития знаний, навыков и отношения медицинских работников, защищая пациентов от ненужных рисков. Медицинское образование на основе моделирования может быть платформой, которая предоставляет ценный инструмент в обучении для смягчения этической напряженности и решения практических дилемм. Методы, инструменты и стратегии обучения на основе моделирования могут применяться при разработке структурированного обучения, а также использоваться в качестве инструмента измерения, связанного с целевыми компетенциями командной работы и целями обучения.Он широко применяется в таких областях, как авиация и армия. В медицине симуляция предлагает хорошие возможности для обучения междисциплинарных медицинских бригад. Реалистичные сценарии и оборудование позволяют переучиваться и практиковаться, пока каждый не овладеет процедурой или навыком. Все большее количество медицинских учреждений и медицинских школ переходят на симуляционное обучение. Обучение работе в команде, проводимое в смоделированной среде, может дать дополнительные преимущества по сравнению с традиционными дидактическими инструкциями, повысить производительность и, возможно, также помочь уменьшить количество ошибок.

Ключевые слова: Моделирование, обучение, виртуальная реальность, медицинское образование

ВВЕДЕНИЕ

В медицинском образовании должны присутствовать живые пациенты, чтобы студенты-медики и врачи могли приобрести необходимые навыки. С другой стороны, существует также обязательство по обеспечению оптимального лечения и обеспечению безопасности и благополучия пациентов. Эти две конкурирующие потребности иногда могут стать дилеммой в медицинском образовании. Кроме того, медицина – это дисциплина, которая является наукой, а также искусством, и многократные воздействия с расширенным опытом помогут улучшить навыки и уверенность в себе.[1]

Растущая сложность ухода за пациентами требует от врачей владения не только знаниями и процедурными навыками, но и умением эффективно общаться с пациентами, родственниками и другими поставщиками медицинских услуг, а также координировать различные действия по уходу за пациентами. Врачи должны быть хорошими командными игроками, и их учебные программы должны систематически прививать эти навыки. Компетенции, связанные с командной работой, являются относительно новым аспектом в сфере здравоохранения.

ОБУЧЕНИЕ, ОСНОВАННОЕ на МОДЕЛИРОВАНИИ

Имитационное моделирование – это метод для практики и обучения, который может применяться ко многим различным дисциплинам и типам обучаемых.Это метод (а не технология) для замены и усиления реальных переживаний управляемыми, часто «иммерсивными» по своей природе, которые вызывают или воспроизводят существенные аспекты реального мира в полностью интерактивном режиме. «Иммерсивный» здесь означает, что участники погружены в задачу или обстановку, как если бы это был реальный мир. [2, 3]

Симуляторы манекена всего тела возникли в области анестезии в конце 1960-х годов на основе работы, проделанной Денсон и Абрахамсон из Университета Южной Калифорнии.Эта модель была известна как «Sim One» и использовалась для обучения интубации трахеи и индукции анестезии. В 1980-х годах, когда персональные компьютеры стали дешевле и стало доступно больше программного обеспечения для моделирования, независимые группы начали разрабатывать системы моделирования. Многое из этого было использовано в области авиации, военной подготовки, производства ядерной энергии и космических полетов. В начале 1990-х годов были созданы более комплексные среды моделирования анестезии, в том числе MedSim, а затем и Medical Education Technologies Inc.(METI) Расширенный симулятор пациента-человека. Затем концепции авиационного моделирования начали постепенно внедряться в анестезию и другие области медицины, такие как реанимация, акушерство, неотложная медицина и внутренняя медицина. Современные модели симуляторов всего тела включают компьютеризированные модели, которые близко соответствуют физиологии человеческого тела.

Симуляционное обучение может стать ответом на развитие знаний, навыков и отношения медицинских работников, защищая пациентов от ненужных рисков.Медицинское образование на основе симуляций может быть платформой для обучения, позволяющей смягчить этические противоречия и разрешить практические дилеммы. Методы, инструменты и стратегии обучения на основе моделирования могут применяться при разработке структурированного обучения, а также использоваться в качестве инструмента измерения, связанного с целевыми компетенциями командной работы и целями обучения. Само по себе обучение на основе моделирования не ново. Он широко применяется в авиационной промышленности (также известной как CRM или управление ресурсами экипажа), анестезиологии, а также в вооруженных силах.Это помогает уменьшить количество ошибок и поддерживать культуру безопасности, особенно в тех отраслях, где нет терпимости к любым отклонениям от установленных стандартов. [1,3]

Моделирование также начало менять многие способы обучения медицине и как стажеры и младшие врачи приобретают соответствующие навыки. Медицинский, медсестринский и другой медицинский персонал также имеет возможность развивать и совершенствовать свои навыки, при необходимости многократно, с использованием имитационных технологий, не подвергая пациентов риску.[4] Симуляционные учебные центры с их новыми методами и оборудованием предлагают уникальные возможности для отработки и управления динамическими, сложными и непредвиденными медицинскими ситуациями. Как в авиации, так и в сфере здравоохранения на производительность человека сильно влияет ситуационный контекст, то есть взаимодействие между задачей, окружающей средой и поведением членов команды. В авиации более чем 50-летние исследования показали, что превосходных когнитивных и технических навыков недостаточно для обеспечения безопасности: эффективное умение работать в команде является обязательным.Подобные наблюдения сейчас делаются и в медицинской практике. [3–8]

Стоимость симуляционного обучения, когда оно было впервые введено, была высокой, и лишь немногие учреждения осознавали, что это стоит того, чтобы инвестировать в нее. длительный срок. Это действительно оказалось очень гибкой и надежной формой медицинского образования и обучения. Большую часть стоимости составляют затраты на рабочую силу или техников, а также стоимость установки и обслуживания лаборатории. Оборудование, управляемое компьютерными и информационными технологиями, улучшает медицинское обучение и гарантирует, что студенты и врачи изучают процедуры и протоколы лечения, прежде чем выполнять их на реальных пациентах.Смоделированная среда позволяет обучаться и переобучаться так часто, как это требуется для исправления ошибок, позволяя стажеру совершенствовать шаги и настраивать навыки для оптимизации клинических результатов. [5,6] Также могут быть смоделированные примеры или сценарии редких или необычных случаи, которые часто трудно найти в клинических условиях. Смоделированные ситуация и сценарии могут дать студентам и неопытным младшим врачам реальную возможность столкнуться с подобными случаями. Это, безусловно, может помочь оживить книги и лекционные материалы.Это помогает обеспечить получение студентами и стажерами клинического опыта без необходимости зависеть от случайных встреч в определенных случаях. Многие также считают, что обучение на основе моделирования повышает эффективность процесса обучения в контролируемой и безопасной среде. [9,10]

В первые дни медицины некоторая форма «моделирования» уже применялась в виде сценариев конкретных случаев. и использование презентаций случаев. Они также используются для оценки кандидатов на объективном структурированном клиническом экзамене (ОБСЕ).Курсы жизнеобеспечения, такие как базовая и расширенная поддержка сердечной жизни (BCLS и ACLS, соответственно), а также базовая и расширенная поддержка жизни при травмах (BTLS и ATLS, соответственно), также используют методы и принципы моделирования для обучения и тестирования. [5] Симуляция – это инструмент для обучения и тренировки, а также для оценки работы. [10,11]

Требования к навыкам, которые можно повысить с помощью симуляции, включают:

1. Обучение техническим и функциональным знаниям

2. Навыки решения проблем и принятия решений

3. Межличностные и коммуникативные навыки или командные навыки

Все они имеют общую черту: они требуют активного слушания и сотрудничества помимо владения базовыми знаниями и навыками.После каждой программы обучения лучше всего иметь обратную связь и подведение итогов. Обратная связь должна быть связана с результатами обучения, и после всех симуляционных упражнений должны существовать эффективные протоколы подведения итогов. Исследования показали, что моделирование улучшает обучение. [5,6,9,11] Моделирование эффективно для развития навыков в процедурах, требующих координации глаз и рук, а также в тех, которые требуют маневров с обеих сторон, таких как бронхоскопия и другие эндоскопические процедуры [9–10]. 11] Симуляционное обучение помогает учащимся подготовиться к неожиданным медицинским событиям, повышая их уверенность в себе.

Многопрофильные бригады сегодня предоставляют множество медицинских услуг, но многие организации по-прежнему сосредоточены на индивидуальных технических обязанностях, в результате чего практикующие врачи недостаточно подготовлены к работе в сложных командных условиях. Когда медицинские работники разных специальностей тренируются отдельно, может быть сложно интегрировать их возможности. Эффективные мультидисциплинарные команды всегда должны иметь хорошие коммуникативные навыки и умение делиться лидерскими качествами, что может помочь обеспечить безопасность пациентов.

Привитие ценностей командной работы является примером нетехнической, но важной части обучения медицинских специалистов. Симуляция имеет потенциал для создания устойчивых и устойчивых изменений в поведении и культуре, которые сделают здравоохранение более эффективным и безопасным. Он также может коренным образом изменить способы учащихся делать что-то и работать с другими. Трансформационные изменения могут произойти только тогда, когда учащийся распознает проблемы, а затем применяет проактивный подход для работы над ними и их исправления.

Суть команды – общая цель и приверженность. Он представляет собой мощную единицу коллективной деятельности, которая может осуществляться как индивидуально, так и совместно. В конечном итоге они должны преобразовывать общую цель в конкретные задачи производительности. Одним из важных компонентов команды с хорошими результатами является базовая дисциплина команды. Симуляционное обучение и практика предоставляют необходимое для создания эффективной медицинской команды с чувством групповой идентичности, групповой эффективности и доверия между членами.Чтобы члены команды хорошо работали вместе, необходимы настоящая вовлеченность и понимание. Примеры этого можно увидеть в невероятной командной работе и отличной командной динамике, которые могут существовать во время хорошей реанимации, определенных операций и более сложных случаев интенсивной терапии. Участники, получившие достаточную подготовку и знания, могут быть достаточно гибкими, чтобы адаптироваться к любой новой ситуации и вырваться из укоренившегося распорядка, и со временем они станут более опытными. Каждый член такой медицинской бригады может выполнять работу другого члена бригады, что отражает их взаимозависимость.У обучающейся группы будет определенная степень замещения, определенные роли и обязанности, гибкость, хорошая последовательность процессов и понимание общих целей. Разрешение конфликтов – еще один аспект командной работы, который можно практиковать во время моделирования.

Секстон и др. . использовали перекрестное исследование для оценки ошибок, стресса и совместной работы в медицине и авиационной отрасли. Медицинский персонал сообщил, что ошибка является важной проблемой, но ее трудно обсуждать, и что с ней плохо справляются в их больнице.[12] Другие проблемы, которые были упомянуты, включали различное восприятие командной работы среди членов команды и нежелание старшего персонала принимать мнения младших членов. [12]

МЕЖДИСЦИПЛИНАРНАЯ КОМАНДНАЯ РАБОТА И НАВЫКИ

Медицинская команда состоит из врачей различных специальностей, медсестер, физиотерапевтов, радиологов и рентгенологов, фармацевтов, студентов-медиков и другого персонала. Состав варьируется в зависимости от целей команд; Примеры включают бригады лечения инсульта, бригады травматологов, бригады вмешательства при остром коронарном синдроме и т. д.Подготовка каждого члена команды определяется его или ее собственной дисциплиной. Таким образом, существует необходимость объединить их вместе, чтобы научиться управлять пациентом со сложными медицинскими проблемами. Ни одна дисциплина не важнее другой. У каждого есть своя роль. В имитационных упражнениях с участием команд участники учатся «не наступать друг другу на пятки». Они осознают свои синергетические роли. Также должна быть разрешена некоторая гибкость на различных этапах принятия решений и вмешательства.Навыки командной работы и техники межличностного общения являются важными компонентами такого обучения и упражнений. [13–16]

Тренажеры-симуляторы часто являются старшими сотрудниками, которые хорошо разбираются в командном подходе и имеют четкое представление о нем. Они должны иметь возможность объективно видеть групповую динамику и взаимодействие внутри обучаемых команд и предоставлять ценную обратную связь. Они будут оценивать производительность команды в режиме реального времени и могут вести контрольные списки действий, действий и соответствующих человеческих факторов.Видеосъемка ролевой игры полезна, поскольку ее можно воспроизвести, а основные моменты делиться с командой в рамках процесса обучения. Тренеры могут указывать участникам как на отрицательные, так и на положительные практики и модели поведения. [16,17]

Также есть сценаристы для этих симуляционных случаев. Эти авторы могут настраивать сценарии для междисциплинарного командного обучения и ролевых игр, чтобы выделить или облегчить определенные роли или взаимодействие в команде. Эти сценарии должны быть реалистичными, практичными и всеобъемлющими.Сценарии обычно также имеют триггеры событий, отвлекающие факторы окружающей среды и вспомогательные события. Они должны разрабатываться систематически с использованием оценки на основе квалификации, которая может подчеркивать комплексную работу команды, а также техническую производительность. Вся практика и действия также должны подтверждаться данными и свидетельствами [16].

Некоторые общие ошибки, которые наблюдались во время работы команды, включают: [17,18]

1. Непонимание ролей и обязанностей других членов команды, особенно в разных дисциплинах.

2. Отсутствие четко определенных заданных ролей может сохраняться, несмотря на в целом приемлемую работу команды; это может не стать очевидным до тех пор, пока не произойдет смена членов команды, которая затем обнаружит путаницу в ролях.

3. В большинстве систем здравоохранения нет или мало процессов или планов резервного копирования на случай возникновения ошибок.

4. Члены негласно предполагают, что все будут работать со 100% эффективностью и эффективностью. Однако измерить это невозможно.

СОЗДАНИЕ УЧЕБНОГО ЦЕНТРА МОДЕЛИРОВАНИЯ

Симуляционный центр был бы долгосрочным вложением в медицинское образование. Его можно использовать для обучения в бакалавриате (например, при изучении анатомии, физиологических функций, ознакомления с методами медицинского обследования), для обучения в ординатуре (например, для отработки и овладения процедурными навыками и методами или для подготовки к практическим экзаменам, курсам повышения квалификации и повторные аттестационные испытания и т. д.), для продолжения медицинского или сестринского образования (например,g., обучение практическим навыкам) или для проверки компетентности перед приемом на работу. [11] Для начала должно быть удобное расположение, обычно где-то в больнице или университетском городке для удобства близости. Архитектурный план и инфраструктура должны быть определены после консультации с инструкторами / конечными пользователями центра. Он должен включать достаточное пространство для обучения небольших групп, комнаты с односторонними зеркалами и достаточное пространство для установки оборудования, среди прочего. Также должно быть предусмотрено оборудование для видеозаписи.Персонал будет включать штатных технических специалистов и менеджера; инструкторами обычно являются медицинские работники, работающие неполный рабочий день. Решение о покупке подходящих манекенов и оборудования должно приниматься только после проведения соответствующей демонстрации и испытаний и удовлетворения всех сторон. Также важно иметь техническую поддержку со стороны вендоров в долгосрочной перспективе. Различные формы обучения технологиям медицинского моделирования, которые могут быть рассмотрены для центра, включают:

1. Имитаторы пациента : центральным элементом обычно является полноразмерный симулятор пациента, который мигает, дышит и имеет сердцебиение, пульс и дыхательные пути. звуки.Этот манекен может быть очень технологичным. Например, это может «Взаимодействовать» с учащимися через управляемые компьютером обучающие программы. Прикрепленные мониторы могут отображать жизненно важные функции, и это может обеспечить виртуальное моделирование почти всех основных функций организма. Этот тренажер можно использовать для различных сценариев, от простого физического обследования до междисциплинарного лечения серьезных травм. Некоторые симуляторы могут даже распознавать введенные лекарства с помощью лазерного считывателя штрих-кода, а затем реагировать соответствующими изменениями показателей жизнедеятельности

2. Моделируемая клиническая среда : отделение интенсивной терапии, отделение неотложной помощи или операционная подготовлены со всем оборудованием и аварийная тележка.Настройка столь же реалистична, как и реальный объект. Стажеры могут ознакомиться с настройкой и договоренностями.

3. Виртуальные процедурные станции : Можно настроить различные станции, в зависимости от того, на чем находится фокус. Эти станции будут иметь все необходимое оборудование и настройки для проведения процедуры, например, бронхоскопии, колоноскопии, интубации. Симуляторы могут представлять множество различных сценариев и патологий, и обучаемый может практиковаться, пока не овладеет техникой (ами).

4. Электронные медицинские карты : По мере того, как все больше медицинских учреждений внедряют электронные медицинские записи для отслеживания и ведения пациентов, это также может быть установка станции в центре. Используемая система будет иметь вымышленных пациентов с их историями болезни, записями и результатами лабораторных исследований. Также может существовать системная интеграция, такая как связь между записями и лабораторией, а также результатами радиологии (оцифрованные рентгенограммы).

В настоящее время оборудование для моделирования взрослых и манекены уже хорошо зарекомендовали себя.Педиатрические препараты все еще находятся на экспериментальной стадии, но в будущем они будут развиваться. Есть детские больницы, которые уже используют симуляционное обучение для своего персонала.

Для учреждений, которые не могут позволить себе создать целую лабораторию моделирования, менее затратным вариантом может быть инвестирование только в моделирование манекенов. Его можно было купить в разных количествах и использовать в учебных целях. Учреждения и их руководители должны научиться принимать кандидатов непредвзято.Лидеры должны быть строги в отношении своих образовательных и тренировочных частей. Также может быть полезно спланировать посещение существующих симуляционных центров.

БЕЗОПАСНОСТЬ И МОДЕЛИРОВАНИЕ

Безопасность в сфере здравоохранения можно сравнить с другими отраслями, требующими высоких ставок, такими как авиация, военная промышленность и атомная энергетика. В этих отраслях безопасность зависит от предотвращения ошибок, связанных с человеческим фактором, и от инженерного резервирования, чтобы системы работали без сбоев. Заболеваемость и смертность могут быть последствиями сбоев в этих средах.[20–23] Больницы действительно включают количество медицинских ошибок в качестве одного из ключевых показателей эффективности. Полезность моделирования в здравоохранении, безусловно, наиболее интересно рассматривать в контексте безопасности пациентов. [23–25]

Одним из важных концепций медицинской безопасности является парадигма того, как человек учится. Традиционно медицина работает по модели ученичества. Стажеры и ординаторы начинают заботиться о пациентах в первый же день стажировки под наблюдением более опытных сотрудников, которые обеспечивают защиту от ошибок.Несмотря на то, что они узнали о медицинской помощи до того, как взять на себя ответственность за своего первого пациента, действительно должен быть первый раз для выполнения процедур с высоким риском, реанимации и реализации критических навыков принятия решений в реальном времени на реальных пациентах. Имитационное моделирование обеспечивает модель обучения, дополняющую традиционное обучение в медицине. Эти запланированные имитационные воздействия могут гарантировать, что жители подвержены этим чрезвычайным ситуациям, даже если это всего лишь смоделированные сценарии.Что касается выполнения процедур, было показано, что объем опыта снижает частоту осложнений у пациентов. Тренажеры действительно позволяют накопить опыт перед выполнением этих процедур на пациентах. [4,11,23–25]

Модель профессионального обучения в обучении медицине широко не изучалась, но были применены новые, находчивые и интенсивные методы. при более внимательном рассмотрении. Постепенно появляется литература. Общий обзор литературы за период с 1969 по 2003 год пришел к выводу, что строгость и качество исследований в области моделирования нуждаются в улучшении, хотя высокоточные моделирования эффективны с образовательной точки зрения и дополняют традиционное обучение в условиях ухода за пациентами.Особенности моделирования, которые лучше всего облегчают обучение, включают: [23,26]

Образовательные преимущества моделирования в медицинском образовании включают следующее:

• Осознанная практика с обратной связью

• Воздействие необычных событий

• Воспроизводимость

• Возможность оценки учащихся

• Отсутствие рисков для пациентов

Однако на сегодняшний день не было исследований, показывающих, что имитационное обучение напрямую улучшает результаты лечения пациентов.На это может быть несколько причин. Опасные для жизни осложнения встречаются редко. В большинстве учреждений приняты меры по повышению качества, и выбор влияния моделирования на результаты лечения пациентов может быть затруднен. Однако существует значительный объем данных и свидетельств в пользу того, что имитационное обучение влияет на результаты обучения. Учащиеся, прошедшие симуляцию, лучше справляются с последующими имитационными тестами и задачами. В когортном исследовании студентов-медиков из пяти учебных заведений одна группа была подвергнута 2-недельному целенаправленному применению кардиологических навыков у постели больного с использованием симулятора кардиологического пациента Харви, за которым следовали 2 недели традиционной работы в палате, в то время как другая группа прошла 4 недели традиционной практики. обучение в отделении.Группа моделирования выполняла в два раза больше, чем группа палаты, только с половиной времени обучения. [24]

Девита и др. . показали, что у смоделированных пациентов результаты были бы лучше, если бы врачи были обучены работать вместе, надежно выполняя заранее назначенные роли во время упражнения на симуляторе. [25]

НАПРАВЛЕНИЯ НА БУДУЩЕЕ

Симуляторы, похоже, никуда не денутся. Возможно, настанет день, когда мы сможем использовать его в качестве инструмента для оценки кандидатов на поступление в медицинские вузы, точно так же, как студенты-стоматологи проходят некоторые тесты на ловкость рук.По мере разработки медицинских симуляторов медицинская подготовка может измениться, и в нее будет включена часть времени, посвященная обучению через игры. Также необходимы дополнительные исследования и исследования, чтобы определить, улучшает ли моделирование результаты лечения пациентов. Дизайнеры будут продолжать совершенствовать технологии виртуальной реальности, чтобы сделать опыт максимально комфортным. [26]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обучение на основе моделирования открыло новое образовательное приложение в медицине. Практики, основанные на фактах, могут быть реализованы с помощью протоколов и алгоритмов, которые затем можно применять на практике с помощью сценариев моделирования.Ключом к успеху симуляционного обучения является его интеграция в традиционные образовательные программы. Клинический факультет должен быть вовлечен в процесс разработки такой программы на раннем этапе. Сторонники и первые последователи увидят потенциал в обучении виртуальной реальности и потратят время и силы на помощь в создании учебной программы. Затем они могут помочь привлечь более широкое медицинское сообщество. Обучение работе в команде, проводимое в смоделированной среде, также может дать дополнительное преимущество по сравнению с традиционными дидактическими инструкциями, повысить производительность и, возможно, также уменьшить количество ошибок.Экономическая эффективность потенциально дорогостоящего медицинского образования и обучения на основе симуляций должна быть изучена с точки зрения повышения клинической компетентности и ее влияния на безопасность пациентов. Возможно, с принятием имитационного моделирования в качестве стандарта обучения и сертификации системы здравоохранения будут рассматриваться как более подотчетные и этичные со стороны населения, которому они служат.

Сноски

Источник поддержки: Нет.

Конфликт интересов: Не объявлен.

ССЫЛКИ

2.3: Расчет атомных масс – Chemistry LibreTexts

The Mole

Идентичность вещества определяется не только типами атомов или ионов, которые оно содержит, но и количеством каждого типа атома или иона. Например, вода H ₂ O и пероксид водорода H ₂ O ₂ похожи в том, что их соответствующие молекулы состоят из атомов водорода и кислорода.Однако, поскольку молекула перекиси водорода содержит два атома кислорода, в отличие от молекулы воды, которая имеет только один, эти два вещества обладают очень разными свойствами. Сегодня у нас есть сложные инструменты, которые позволяют напрямую измерять эти определяющие микроскопические признаки; однако те же характеристики были первоначально получены при измерении макроскопических свойств (масс и объемов объемных количеств вещества) с использованием относительно простых инструментов (весов и мерной посуды).Этот экспериментальный подход потребовал введения новой единицы количества веществ, моль , которая остается незаменимой в современной химической науке.

Моль – это единица измерения, аналогичная знакомым единицам, таким как пара, дюжина, брутто и т. Д. Она обеспечивает конкретную меру числа атомов или молекул в массивном образце вещества. Моль определяется как количество вещества, содержащего такое же количество дискретных элементов (таких как атомы, молекулы и ионы), что и количество атомов в образце чистого ¹² C весом ровно 12 г.{23} / \ ce {mol} \).

Видео \ (\ PageIndex {3} \) : Что такое число Авогадро?

В соответствии с определением единицы количества, 1 моль любого элемента содержит такое же количество атомов, как 1 моль любого другого элемента. Однако массы 1 моля разных элементов различаются, поскольку массы отдельных атомов сильно различаются. Молярная масса элемента (или соединения) – это масса в граммах 1 моля этого вещества, свойство, выраженное в граммах на моль (г / моль) (рисунок \ (\ PageIndex {3} \)).{23} \) атомы —1,00 моль атомов. Слева направо (верхний ряд): 65,4 г цинка, 12,0 г углерода, 24,3 г магния и 63,5 г меди. Слева направо (нижний ряд): 32,1 г серы, 28,1 г кремния, 207 г свинца и 118,7 г олова. (кредит: модификация работы Марка Отта).

Поскольку определения как моля, так и атомной единицы массы основаны на одном и том же эталонном веществе, ¹² C, молярная масса любого вещества численно эквивалентна его атомному или формульному весу в а.е.м.Согласно определению а.е.м., один атом углерода ¹² весит 12 а.е.м. (его атомная масса составляет 12 а.е.м.). Первое определение моля заключалось в том, что моль составлял 12 г ¹² C, содержащий 1 моль ¹² атомов C (его молярная масса составляет 12 г / моль). Это соотношение сохраняется для всех элементов, поскольку их атомные массы измеряются относительно атомных масс эталонного вещества, ¹² C. Расширяя этот принцип, молярная масса соединения в граммах также численно эквивалентна его формульной массе в а.е.м. (Рисунок \ (\ PageIndex {4} \)).{23} \) молекулы или формульные единицы – 1,00 моль соединения или элемента. По часовой стрелке сверху слева: 130,2 г C ₈ H ₁₇ OH (1-октанол, формульная масса 130,2 а.е.м.), 454,4 г HgI ₂ (иодид ртути (II), формульная масса 454,4 а.е.м.) , 32,0 г CH ₃ OH (метанол, формульная масса 32,0 а.е.м.) и 256,5 г S ₈ (сера, формульная масса 256,5 а.е.м.). (кредит: Сахар Атва).

Хотя атомная масса и молярная масса численно эквивалентны, имейте в виду, что они сильно различаются по масштабу, что выражается огромной разницей в величинах соответствующих единиц (а.е.м. по сравнению с г). Чтобы оценить размеры крота, рассмотрите небольшую каплю воды весом около 0,03 г (см. Рисунок \ (\ PageIndex {5} \)). Хотя это составляет лишь крошечную долю 1 моля воды (~ 18 г), он содержит больше молекул воды, чем можно ясно представить.Если бы молекулы были равномерно распределены среди примерно семи миллиардов людей на Земле, каждый человек получил бы более 100 миллиардов молекул.

Рисунок \ (\ PageIndex {5} \) : Количество молекул в одной капле воды примерно в 100 миллиардов раз больше, чем количество людей на Земле. (кредит: «tanakawho» / Wikimedia commons)

Видео \ (\ PageIndex {4} \) : Моль используется в химии для обозначения \ (6.{23} \) чего-то, но может быть трудно представить себе такое большое количество. Посмотрите это видео, а затем ответьте на следующие вопросы «Подумайте». Узнайте больше о кроте, просмотрев информацию в разделе «Копай глубже».

Использование эффектов моделирования в After Effects

Указывает, как вы хотите использовать кадры многокадрового слоя. Например, если вы используете слой птицы, машущей крыльями. и вы выбираете относительное для типа смещения времени со смещением времени при 0, хлопающие крылья для всех экземпляров птицы синхронизируются.Хотя это может быть реалистично для марширующего оркестра, это нереально. для стаи птиц. Чтобы каждая птица начала хлопать крыльями из другого кадра в слое используйте Relative Random.

Relative

Начинает воспроизведение слоя в кадре на основе Time Offset вы указываете относительно текущего времени слоя эффекта; тогда продвигается в ногу с текущим временем игровой площадки для частиц слой. Если вы укажете смещение времени 0, все частицы будут отображать кадр, соответствующий текущему времени слоя эффекта.Если вы выберете смещение времени 0,1 (и ваша композиция установлена до 30 кадров в секунду), каждая новая частица отображает кадр длительностью 0,1 секунды после кадра предыдущей частицы. Независимо от смещения времени вы укажете, первая частица всегда отображает рамку исходный слой, соответствующий текущему времени воздействия слой.

Абсолютный

Отображает кадр из слоя на основе смещения времени вы указываете, независимо от текущего времени. Выберите Абсолют, когда вы хотите, чтобы частица показывала тот же кадр мультифреймового источника слой на весь срок службы, вместо того, чтобы циклически переключаться между разными кадры по мере продвижения слоя эффекта во времени.Например, если вы выберите Абсолютный и укажите Смещение времени 0, каждая частица будет отображаться первый кадр исходного слоя за все время его существования. Если вы хотите показать кадр, отличный от первого кадра, переместите слой раньше, пока кадр, который вы хотите показать, не будет соответствовать точка входа слоя Particle Playground. Если вы укажете Например, смещение по времени 0,1, каждая новая частица отображает кадр, находится на 0,1 секунды после кадра предыдущей частицы (или каждые третий кадр анимации 30 кадров в секунду).

Relative Random

Начинает воспроизведение слоя с кадра, выбранного случайным образом в пределах диапазон между текущим временем слоя эффекта и случайным временем Макс вы указываете. Например, если вы выберете Relative Random и укажите случайное время Max, равное 1, каждая частица начинает воспроизведение с кадр слоя, выбранный случайным образом между текущим временем и На 1 секунду позже текущего времени. Если для другого примера вы укажете отрицательное значение случайного максимума времени – 1, максимальное случайное время равно раньше текущего времени, так что диапазон, в котором новые частицы начать играть вперед по мере того, как текущее время продвигается.Однако диапазон всегда находится между текущим временем и на одну секунду раньше, чем Текущее время.

Absolute Random

Случайным образом берет кадр со слоя, используя время в диапазон от 0 до заданного вами случайного максимального времени. Выберите Абсолют Случайно, если вы хотите, чтобы каждая частица представляла отдельную единицу. кадр многокадрового слоя. Например, если вы выберете Абсолютный Random и укажите для параметра Random Time Max 1, каждая частица показывает слой кадра из случайного времени от 0 до 1 секунды в продолжительность слоя.

Границы | μBialSim: динамическое моделирование сложных микробиомов на основе ограничений

Введение

Сообщества микробов вездесущи по своей природе и процветают в разнообразных средах обитания – от глубоких подповерхностных слоев (Dutta et al., 2018) до пищеварительных трактов высших животных (Gould et al., 2018) до верхних слоев тропосферы (Deleon-Rodriguez et al. , 2013). Они являются самоорганизующимися объектами, которые модулируют среду, в которую они встроены, а также свои собственные составляющие с точки зрения обилия отдельных популяций-членов.Типичные природные и искусственно созданные микробиомы участвуют в многочисленных метаболических и неметаболических взаимодействиях и содержат значительную часть еще не культивируемых видов. Возникающая в результате сложность делает микробиомы чрезвычайно трудными для изучения. Методы Meta-OMICS помогают раскрыть метаболический потенциал и текущую активность микробиомов. Однако большинство анализов, основанных на таких данных, остаются наблюдательными по своей природе и не могут использоваться для получения количественных прогнозов. Математическое моделирование микробиомов обещает перейти от наблюдения к более количественному пониманию динамики микробиома и основных механизмов (Song et al., 2014; Widder et al., 2016; Bosi et al., 2017; Суккурро и Эбенхё, 2018).

Сосредоточившись на метаболическом взаимодействии, был предложен ряд подходов к динамическому моделированию сообществ, в которых активность отдельных видов моделируется с использованием основанных на ограничениях методов, основанных на реконструкциях метаболической сети в масштабе генома (Biggs et al., 2015). Некоторые из этих подходов требуют определения вторичной цели сообщества в дополнение к стандартной цели максимизации роста для отдельных видов (например,г., d-OptCom; Zomorrodi et al., 2014), приоритетный список целей (DFBAlab; Gomez et al., 2014) или предварительное распределение соединений между конкурирующими видами (Chiu et al., 2014). Другие модели дополнительно допускают калибровку параметров (MCM; Louca and Doebeli, 2015) или включение пространства, имитирующего популяции (COMETS; Harcombe et al., 2014, MetaFlux; Karp et al., 2016), или отдельных микробных клеток, следующих за подход, основанный на правилах (BacArena; Bauer et al., 2017). За исключением последнего подхода, обычно при моделировании учитывались только микробиомы нескольких видов.Чтобы иметь возможность отражать разнообразие естественных микробиомов, мы разработали μbialSim. Наш симулятор основан на подходе динамического анализа баланса потоков и не требует определения каких-либо дополнительных целей или предварительного распределения соединений. Это позволяет моделировать хорошо перемешанные микробиомы с большим разнообразием в условиях партии и хемостата с высокой числовой точностью благодаря новой схеме численного интегрирования.

Мы представляем три примерных сценария моделирования, охватывающих диапазон сложности от монокультуры до микробного сообщества, содержащего 773 вида.Эти симуляции предназначены для демонстрации возможностей и ограничений кода и служат отправной точкой для построения собственных моделей сообщества. Используя общие и идентичные значения параметров для поглощения соединения всеми соединениями и видами микробов в сценарии высокого разнообразия, представленные результаты моделирования следует интерпретировать как общие и не предназначенные для подробной биологической интерпретации.

Метод

Обзор

Чтобы смоделировать судьбу и метаболическую активность микробного сообщества, мы следуем компартментализированному подходу, в котором активность и рост отдельных видов моделируются отдельными моделями метаболической сети в масштабе генома, следуя подходу анализа баланса потоков (FBA; Varma и Палссон, 1994).Все виды имеют доступ к общему набору бассейнов. Это допускает конкуренцию между видами, поскольку они пытаются потреблять одно и то же соединение пула, и перекрестное кормление, если один вид производит соединение пула, которое другой может использовать для роста. Вместо того, чтобы ограничивать анализ динамикой устойчивого состояния, для которой состав сообщества должен быть определен в качестве входных данных для модели (например, Hamilton et al., 2015; Koch et al., 2016), мы следуем динамическому подходу FBA (Mahadevan et al., 2002), чтобы иметь возможность моделировать динамические сдвиги в микробиомах как следствие динамики системы.В этом подходе предполагается, что допущение о стационарном состоянии, лежащее в основе FBA, остается верным в течение всего этапа численного интегрирования. Затем рассчитанные FBA скорости роста и обмена веществ используются для обновления переменных состояния модели, которые включают микробную биомассу и концентрации соединений в пуле. μbialSim реализован как код Matlab и полагается на COBRA Toolbox (Heirendt et al., 2019) или CellNetAnalyzer (von Kamp et al., 2017) для выполнения вычислений FBA. Это позволяет легко включать модели FBA, подготовленные с помощью любого программного обеспечения, в модель сообщества.В модели не учитывается пространство, поэтому предполагается, что среда хорошо перемешана, как в биореакторе с хорошим перемешиванием. Можно моделировать как периодическую обработку, так и работу хемостата. Как соединения, так и микробные популяции могут быть определены как часть притока биореактора.

Математическое описание

Состояние системы определяется выражением ( C, X ), где C = ( C ₁ ,…, C _m ) со ссылкой на концентрации (в мМ) m соединений пула, присутствующих в биореакторе, и X = ( X ₁ ,…, X _n ), что относится к численности (в гДВ / л) n микробных популяций.Для каждой из этих популяций необходимо идентифицировать обменные реакции в их модели метаболической сети, которые описывают транспорт метаболита через клеточную мембрану. Выбор метаболитов, которые фактически связаны с соответствующими соединениями пула, зависит от конкретного применения. Например, с одной стороны, метаболиты, которые, как предполагается, никогда не ограничивают рост, можно игнорировать, а с другой стороны, следует учитывать соединения, для которых имеются экспериментальные данные. При k количество связанных обменных реакций для видов j, coupReac ^j = ( r ₁ ,…, r _k ) записываются идентификаторы реакций соответствующего обмена реакции, coupComp ^j = ( idx _i ,…, idx _k ) индексы соответствующих соединений в C, coupSense ^j = ( s _i ,…, s _k ) направленность обменной реакции с реакцией, протекающей в прямом направлении, что указывает на экскрецию метаболита в течение с = 1 и поглощение метаболита в течение с = −1, coupVmax ^j максимальные потоки поглощения и coupKs ^j соответствующие константы Моно (см. ниже).

Тогда динамика системы задается двумя наборами обыкновенных дифференциальных уравнений. Микробная динамика видов j приведена в

с концентрацией микробов во входящем потоке Xiinflow (гДВ / л), расходом q (л / ч), объемом биореактора V (л) и удельной скоростью роста μ _j (1 / ч). Динамика соединения бассейна и в биореакторе дается

с входящей концентрацией Ciinflow (мМ) и потоком обменной реакции vij (ммоль / гДВт / ч), которая является i -й реакцией j -го вида.

Удельные скорости роста μ и обменные потоки v получены путем решения задачи FBA для каждого вида в отдельности. Для этого текущие концентрации соединений в биореакторе необходимо перевести в максимально допустимые скорости поглощения. Обычно это делается в предположении кинетики типа Моно. Для i -й реакции обмена веществ j , которая связана с соединением пула coupCompij, текущая максимальная скорость поглощения определяется выражением:

Схема численного интегрирования

В то время как μbialSim может использовать решатели Matlab для численного интегрирования уравнений 1 и 2 (параметры solverPars.solverType и solverPars.solver), вычислительные затраты быстро становятся непомерно высокими для более сложных микробных сообществ. Вместо этого мы реализовали новый расширенный прямой метод Эйлера в μbialSim. Прямой метод Эйлера использует состояние системы в момент времени t , оценивает уравнения 1 и 2 и использует вычисленные скорости для получения состояния системы во время t + Δ t , где Δ t является размером шага интегрирования:

Для синтрофных взаимодействий, таких как разложение синтрофного пропионата (см. Пример 2), соединение, продуцируемое одним видом (здесь: водород), должно быстро потребляться синтрофным партнером (здесь: метаногенным археоном), поскольку разложение пропионата происходит только термодинамически. возможно при низких концентрациях водорода. Это означает, что обычно партнер показывает эффективное поглощение соединения с небольшим значением K _s в уравнении 3.Поскольку потребление может стать намного быстрее, чем производство, очень отрицательная скорость для водорода может привести к уравнению 2. Это может привести к вычислению отрицательных концентраций на этапе интегрирования (уравнение 4). Точно так же это может быть вызвано тем, что многие виды конкурируют за очень привлекательное соединение. Простая установка отрицательных значений на ноль на каждом шаге интегрирования приводит к числовой ошибке. Вместо этого выбор меньшего размера шага интегрирования может решить эту проблему, но может значительно продлить время моделирования.Следовательно, в μbialSim размер шага интегрирования уменьшается только временно всякий раз, когда возникает такая ситуация, чтобы избежать числовой ошибки при доступном увеличении вычислительных затрат. Размер временного шага уменьшается таким образом, чтобы концентрация соединения o на следующем временном шаге была близка к его стационарной концентрации в предположении, что производственный процесс остается постоянным. Сначала мы идентифицируем все виды, которые производят или потребляют соединение o .Затем мы вычисляем текущую общую скорость производства p и текущую общую скорость поглощения и для соединения путем суммирования по идентифицированным видам. Кроме того, пусть f описывает текущую скорость изменения концентрации соединения o из-за заданного потока, если моделируется хемостат. Тогда установившееся состояние определяется как p = u – f . Рассматривая p как фиксированное, мы обнаруживаем, что правая часть этого уравнения зависит от концентрации соединения C _o при объединении уравнений 2 и 3:

Если предположить, что соединение o является фактором, ограничивающим рост для второго вида (т. Е. Максимальная скорость поглощения действительно достигается), и что рост остается жизнеспособным для меньших концентраций, установившаяся концентрация Co * для соединения o можно найти, уменьшив концентрацию C _o в уравнении 5 до p = u (Co *) – f (Co * ) . Размер временного шага Δ t , который приводит C _o ( t + Δ t ) к Co *, затем может быть вычислен с помощью уравнения (4):

Если для более чем одного химического соединения отрицательные концентрации были рассчитаны с использованием размера временного шага по умолчанию, для каждого из этих соединений применяется описанная схема и, в конечном итоге, используется наименьший размер временного шага. Отметим, что уменьшение размера временного шага не требует повторного вычисления проблем FBA, только Δ t изменений в уравнении 4. Для следующего временного шага восстанавливается размер временного шага по умолчанию. Соединения, требующие уменьшения размера временного шага, помечаются как сильно потребляемые соединения, так как скорость их потребления превышает скорость их производства.Чтобы избежать колебательного поведения этих соединений, μbialSim позволяет дополнительно ограничивать размер временного шага на последующих этапах итерации, чтобы изменение концентрации этих соединений не превышало заданный порог (параметр solverPars.maxDeviation). Если возникают отрицательные концентрации биомассы, размер временного шага уменьшается, так что концентрация биомассы уменьшается не более чем на выбираемый коэффициент, установленный на 2 по умолчанию (параметр solverPars.biomassReductionFactor). Блок-схема на рисунке 1 изображает полную алгоритмическую логику расширенного прямого метода Эйлера, реализованного в μbialSim.

Рисунок 1 . Расширенная прямая схема Эйлера, реализованная в μbialSim. На каждом этапе численного интегрирования сначала вычисляются решения FBA для всех видов-членов моделируемого микробиома. Затем вычисляется новое состояние системы с использованием полученных скоростей и размера временного шага по умолчанию. Если возникают отрицательные значения концентрации для биомассы или соединений, размер временного шага уменьшается по мере необходимости.

Характеристики

FBA могут иметь неуникальные решения, так что разные распределения потоков приводят к одной и той же максимальной скорости роста.В симуляциях dFBA это может вызвать нарушения непрерывности метаболических потоков с течением времени. Чтобы избежать этого, в μbialSim реализованы две функции, которые можно активировать по отдельности или в тандеме. Первая особенность – это вторичный шаг оптимизации, который направлен на достижение оптимальной скорости роста, определенной первоначальным вычислением FBA, но с минимальными потоками, известный как экономный FBA (Lewis et al., 2010). При этом учитывается, что высокие потоки связаны с затратами с точки зрения большего количества ферментов, и, следовательно, их следует избегать.Вторая функция берет распределение потока и пытается его изменить, поддерживая оптимальную скорость роста, чтобы лучше всего походить на распределение потока, которое было активным на последнем этапе интеграции, методология, аналогичная подходу минимизации метаболической корректировки (MOMA; Segrè et al. ., 2002), который ранее применялся в контексте dFBA (Succurro et al., 2019). В отличие от другой предыдущей реализации dFBA (Wilken et al., 2018), мы не ограничиваем этот шаг метаболическими потоками, пересекающими клеточную мембрану, но учитываем все потоки, чтобы избежать случайного переключения активности на параллельных внутренних путях между этапами интеграции.В настройках по умолчанию обе функции активированы, что приводит к трем вычислениям на основе ограничений для каждой модели и шага интеграции. Сначала проводится регулярная FBA для определения оптимальной скорости роста. Во-вторых, минимизируется абсолютная сумма по всем потокам при сохранении определенной скорости роста. В-третьих, вычисленное распределение потока сравнивается с последним шагом интегрирования и модифицируется для минимизации отклонения, поддерживая оптимальную скорость роста, обеспечивая плавные изменения отдельных потоков во времени.Результаты моделирования могут быть сохранены на каждом этапе интеграции в отдельных файлах или в одном файле результатов в конце моделирования. Первая функция (параметр solverPars.recording) полезна для сложных симуляций, поскольку имитируемые данные не теряются в случае непредвиденных простоев сервера или других вычислительных катастроф. Последующий запуск симулятора может использовать сохраненные данные для инициализации симулятора и продолжения прерванного прогона симуляции (параметр solverPars.readInitialStateFrom).

Поскольку загрузка файлов SBML и подготовка соответствующих структур данных может занять некоторое время для сложных микробиомов, структуры данных загруженных моделей можно сохранить в виде одного файла и использовать в последующих прогонах моделирования для ускорения инициализации (параметр solverPars.saveLoadedModelToFile).

После завершения моделирования μbialSim вычисляет общую активность во время моделирования для всех обменных потоков всех видов (включая как реакции обмена, которые были связаны с соединениями пула, так и те, которые не были), если это необходимо (параметр solverPars.doMassBalance). Это указывает на общий оборот соединения по видам с точки зрения продукции соединения за вычетом потребления (в мМ) и результирующего увеличения концентрации биомассы (в гДВт / л). Кроме того, автоматически создаются три фигуры для визуализации результата моделирования.Первый рисунок дает краткий обзор временной эволюции всех концентраций микробной биомассы и всех концентраций соединений в пуле с течением времени. На втором рисунке все концентрации биомассы нанесены на одну панель как смещение к начальной концентрации биомассы, чтобы упростить анализ динамики для видов, имеющих очень разные исходные концентрации биомассы, и отдельные панели для каждого соединения пула. Третий рисунок содержит две панели для каждого вида микробов и показывает развитие сопряженных обменных реакций и обменных реакций, которые не были сопряжены.Показаны только ненулевые обменные потоки.

Для ускорения времени моделирования μbialSim может использовать многоядерные процессоры (параметры solverPars.parallel, solverPars.maxWorkers). Указанное количество рабочих процессов Matlab будет запрошено при запуске программы, и на каждом этапе численной итерации вычисляемые задачи FBA будут распределяться по доступным рабочим процессам.

Предусмотрены еще две вспомогательные функции для помощи в параметризации модели и оценке схем перекрестного кормления.Если для вида микроорганизмов известна только наблюдаемая максимальная удельная скорость роста μ _max , то функциональную оценку Vmax можно использовать для получения максимальной скорости поглощения coupVmax , которая приводит к данной конкретной скорости роста. Для детального изучения обмена соединениями можно использовать функцию getCmpndExchangeTable, которая с учетом смоделированной траектории и определенного времени генерирует таблицу со всеми связанными потоками обмена для всех видов в указанное время. Затем функцию filterCmpndExchangeTable можно использовать для удаления нулевых записей в этой таблице, или сосредоточения внимания только на потоках потребления или производства, или только для сохранения соединений, которые, по крайней мере, производятся одним видом и потребляются, по крайней мере, некоторыми другими видами.

Наконец, опция solverPars.recordLimitingFluxes, которая активирована по умолчанию, записывает с течением времени для каждого вида, который течет, где находится на их соответствующем верхнем или нижнем пределе. Этот вариант можно использовать для определения соединений, ограничивающих рост.

Настройка и запуск моделирования микробиома

Биореактор и его рабочие параметры определены в функции responseDefinition_ ^* .m. Здесь определяется объем реактора, расход и список соединений бассейна.Кроме того, указываются начальные концентрации соединений и биомасс, а также их концентрация в притоке в случае моделирования хемостата.

Загрузка модели FBA отдельного вида микробиома, который будет моделироваться, рекомендуется выполнять в два этапа. Сначала модель загружается с помощью соответствующих команд COBRA Toolbox или CellNetAnalyzer в функции Matlab prepareFBAmodel_ ^* .m. После загрузки, если необходимо, могут быть установлены общие ограничения на конкретные реакции, например, для реализации определенного сценария.Затем необходимо указать идентификаторы реакции биомассы и реакции поддержания, не связанной с ростом (NGAM). Идентификаторы реакций относятся к их порядку выполнения в файле SBML (или соответствующей структуре данных CellNetAnalyzer). Кроме того, все реакции обмена должны быть идентифицированы по их идентификаторам и их направленности, что означает, указывает ли положительный поток секрецию соединения (смысл = 1) или поглощение соединения (чувство = -1). Наконец, эти реакции обмена идентифицируются в идентификаторах векторов, которые будут связаны с объединенными соединениями, присутствующими в биореакторе.Сопоставление связанных реакций с реакторными соединениями выполняется в векторном файле responseCompoundIDs длиной k , где k указывает количество связанных реакций. Запись в позиции i определяет для связанной реакции i , как определено ранее в идентификаторах векторов, индекс соединения реактора (относится к векторным реакторам соединения), с которым связана реакция обмена. . После этой общей настройки модели FBA параметры модели определяются на втором этапе в функции ParameterFBAmodel_ ^* .м. Здесь установлены значения для NGAM и v _max и K _S для определения кинетики поглощения для всех связанных соединений.

Наконец, целевое время симуляции, размер временного шага по умолчанию и другие параметры (см. Характеристики) и параметры числовой точности устанавливаются в основном файле симулятора microbialSimMain.m.

Результаты

Три примерных сценария моделирования представлены для демонстрации числовой точности и производительности μbialSim при работе с микробиомами с большим разнообразием.Во всех моделях использовался реактор объемом 1 л в периодических условиях (установка В, = 1 л, q = 0 л / ч).

Монокультура

Пакетная культура гидрогенотрофного метаногена Methanococcus maripaludis моделировалась с использованием установленной модели FBA в масштабе генома iMR539 (Richards et al., 2016). Археон преобразует H ₂ и CO ₂ в CH ₄ . Был обеспечен избыток CO ₂ , так что H ₂ был фактором, ограничивающим рост.Параметры модели и начальные условия перечислены в Таблице 1. Результаты моделирования показывают почти линейный рост M. maripaludis до t = 0,6 ч, когда H ₂ истощается и рост прекращается (Рисунок 2). Моделирование с использованием решателя ODE Matlab ode15s и расширенного прямого метода Эйлера приводит к идентичным результатам (рис. 2).

Таблица 1 . Параметры модели и начальные условия для моделирования монокультуры.

Рисунок 2 .Моделирование гидрогенотрофной периодической культуры. Популяция M. maripaludis преобразует H ₂ и CO ₂ в CH ₄ до тех пор, пока H ₂ не истощится. И решатель ODE Matlab ode15s (линии), и новый усовершенствованный прямой метод Эйлера от μbialSim (символы, нанесены на график каждая 15-я точка данных) приводят к идентичным результатам.

Синтрофное совместное культивирование

Синтрофическое превращение пропионата в метан моделировалось с использованием бинарного модельного сообщества FBA Syntrophobacter fumaroxidans (iSfu648) и Methanospirillum hungatei (iMhu428), которое ранее моделировалось в устойчивом состоянии (Hamilton et al., 2015). Исходное относительное соотношение биомассы 3: 4 ( M. hungatei : S. fumaroxidans ) было выбрано, как и раньше (Hamilton et al., 2015), и все параметры модели перечислены в таблице 2. Были установлены исходные концентрации соединений. до 20 мМ для пропионата, 0,9561 мкМ для H ₂ и 8,215 мкМ для CO ₂ , которые считались не ограничивающими рост метаногена. H ₂ , продуцируемый S. fumaroxidans и быстро потребляемый M. hungatei , был отмечен как сильно потребляемое соединение при моделировании.Размер временного шага уменьшился и достиг минимума непосредственно перед истощением H ₂ , поскольку рост S. fumaroxidans прекратился из-за низких концентраций пропионата при t = 0,76 ч (Рисунок 3). За исключением H ₂ , результаты моделирования хорошо согласуются при использовании решателя ODE Matlab или расширенного метода Эйлера. Для H ₂ незначительные колебания результата ODE были очевидны примерно через 0,1 ч и от 0,3 до 0,6 ч смоделированного времени при использовании расширенного метода Эйлера (рис. 3).В частности, конечная концентрация H ₂ составляла 0 вместо предсказания ODE для конечной концентрации 43,9 пМ. Эта концентрация приводит к скорости роста метаногена, которая чуть ниже порогового значения, ниже которого рост игнорируется (параметр solverPars.minimalGrowth), и, следовательно, предполагались условия отсутствия роста. Для достижения того же результата с помощью расширенного метода Эйлера требуется гораздо меньший размер временного шага.

Таблица 2 . Параметры модели и начальные концентрации биомассы для синтрофного моделирования совместного культивирования.

Рисунок 3 . Моделирование синтрофного пакетного совместного культивирования. Пропионат используется S. fumaroxidans и превращается в ацетат, CO ₂ и H ₂ . M. hungatei затем преобразует CO ₂ и H ₂ в CH ₄ . И решатель ODE Matlab ode15s (линии), и расширенный прямой метод Эйлера от μbialSim (символы, нанесены на график каждая 15-я точка данных) приводят к аналогичным результатам. Поскольку H ₂ потребляется быстрее, чем производится, размер временного шага часто уменьшается, особенно непосредственно перед истощением пропионата, после которого рост обеих популяций прекращается.

Микробиом кишечника человека

Моделирование микробиома кишечника человека было основано на коллекции моделей AGORA (версия 1.01), включающей 773 вида микробов кишечника человека (Magnúsdóttir et al., 2017). Максимальные скорости поглощения субстрата ( против _max ) были взяты из отдельных моделей SBML, которые были настроены так, чтобы имитировать типичную западную диету (Magnúsdóttir et al., 2017). Обменные реакции в отдельных моделях были автоматически идентифицированы путем поиска «EX_» в названиях реакций.Соединения пула, обеспечивающие обмен соединениями, были автоматически идентифицированы путем рассмотрения тех обменных реакций, которые имели по крайней мере одну границу потока, которая не была ни нулевой, ни неограниченной, следовательно, обеспечивалась западной диетой. Константы Моно для поглощения соединения были установлены равными 0,01 мМ для всех соединений пула. Были выполнены два различных моделирования: упрощенный микробиом кишечника человека, состоящий из восьми видов микробов (список видов см. На рисунке 4) и 139 соединений пула (SIHUMIx, Becker et al., 2011) и полная коллекция из 773 видов микробов со 166 соединениями пула. Рост партии моделировался в течение 1 часа моделированного времени. Исходные концентрации биомассы были установлены на уровне 0,1 гДВт / л для всех видов, в результате чего общая концентрация биомассы сообщества составила 0,8 гДВт / л для SIHUMIx и 77,3 гДВт / л для всего микробиома. Чтобы обеспечить потребление пищи в течение 1 часа с момента моделирования, были выбраны различные исходные концентрации соединений в пуле, с использованием 0,01 мМ для всех соединений в моделировании SIHUMIx и 1.0 мМ для всего микробиома, представляющего собой сложную среду, которая способствует росту всех видов. Действительно, моделирование показывает в обоих случаях, что изначально все виды растут. Однако по мере того, как субстратная смесь истощается, рост каждого вида прекращается в индивидуальное время. При моделировании SIHUMIx у E. coli самая длинная фаза роста, которая останавливается примерно через 0,6 часа (рис. 4). В сложном моделировании рост по крайней мере некоторых видов поддерживается почти до 1 часа (рис. 5). В обоих моделированиях рост микробов сопровождается накоплением ацетата и формиата (рис. 4, 5).Проверка уровней производства и потребления соединений для всех видов в заданный момент времени позволяет изучить структуру обмена микробных соединений. Через 0,1 ч в моделировании обмен соединения прост для синтрофного совместного культивирования (рис. 6А). Но уже для упрощенного микробиома кишечника человека возникает сложная сеть (рис. 6В). Для 20 соединений по крайней мере один вид производит его, а другой потребляет. В целом наибольшие наблюдаемые скорости связаны с производством формиата и ацетата E.coli и C. butyricum . Оба соединения производятся всеми видами микробов, кроме одного, и потребляются оставшимся. Другими легко заменяемыми соединениями, которые связаны со скоростью выше 0,01 мМ / ч для четырех или более видов, являются этанол, производимый двумя и потребляемый тремя видами, и сукцинат, производимый одним и потребляемый тремя видами (рис. 6В).

Рисунок 4 . Моделирование сообщества SIHUMIx, состоящего из 8 видов микробов в виде партии, с использованием идентичных исходных концентраций биомассы для всех видов и одинаковых концентраций соединений для всех соединений.Легенда для соединений содержит только 8 наиболее распространенных соединений (из 139) в конце моделирования с сокращениями h [e]: протон, ac [e]: ацетат, для [e]: формиат, h3 [e]: водород, h3s [e]: сероводород, ade [e]: аденин, nac [e]: никотинат, ptrc [e]: путресцин.

Рисунок 5 . Моделирование периодического роста кишечного микробиома 773 видов с использованием 166 соединений с использованием идентичных исходных концентраций биомассы для всех видов и идентичных концентраций соединений для всех соединений.В легендах указаны только 10 наиболее распространенных сущностей в конце моделирования с сокращениями соединений h [e]: протон, ac [e]: ацетат, для [e]: формиат, h3 [e]: водород, h3o [ e]: вода, h3s [e]: сероводород, ade [e]: аденин, gua [e]: гуанин, nac [e]: никотинат, тимд [e]: тимидин.

Рисунок 6 . Обмен соединения при t = 0,1 ч для синтрофного совместного культивирования (A) и упрощенного микробиома кишечника человека (B) . Виды микробов (синие кружки) производят и потребляют соединения (желтые ромбы), как показано стрелками.Цифры указывают темпы производства и потребления (в миллиметрах / час). В (B) показаны только те соединения, которые продуцируются и потребляются по меньшей мере одним видом микробов, а потоки ниже 0,01 мМ / ч, а также соединения H ₂ O и протон для ясности опущены. Сокращенные названия соединений относятся к: ac: ацетат, CO2: диоксид углерода, cys_L: L-цистеин, dad_2: 2-дезоксиаденозин, etoh: этанол, для: формиат, gln_L: L-глутамин, glu_L: L-глутамат (1-) , gly: глицин, gua: гуанин, h3 / h3: водород, h3s: сероводород, nac: никотинат, no2: нитрит, phe_L: L-фенилаланин, ser_L: L-серин, succ: сукцинат.

Производительность и время работы

Для моделирования микробиомов, содержащих сотни видов, в μbialSim была разработана и реализована новая числовая схема, расширяющая метод Эйлера. Сравнивая время выполнения моделирования представленных примеров, мы на удивление обнаруживаем, что для простых примеров, содержащих один или два вида, решатель ODE Matlab ode15s превосходит расширенный метод Эйлера в три раза (таблица 3). Вероятно, это связано с тем, что расширенный метод Эйлера может уменьшать, но не увеличивать размер временного шага сверх выбранного значения при достижении устойчивого состояния, в то время как решающая программа Matlab использует полностью динамический временной шаг, позволяя использовать большие размеры временного шага в качестве производные становятся равными нулю.Вычислительные преимущества расширенного метода Эйлера становятся очевидными при моделировании микробиома кишечника человека на восьми видах, в котором он более чем в 50 раз быстрее, чем решающая программа ODE. Дальнейшее ускорение может быть достигнуто за счет поддержки параллельных вычислений в μbialSims. На каждом временном шаге необходимо выполнить одно вычисление FBA для каждого вида, которое зависит только от текущих концентраций соединения. Это позволяет реализовать досадно параллельную реализацию, так что теоретически можно ожидать в лучшем случае линейного ускорения по отношению к используемому количеству ядер ЦП.Мы обнаружили, что при использовании 12 вместо одного ядра в самом сложном моделировании микробиома человека время выполнения может быть сокращено почти в 8,2 раза (таблица 3). Это не соответствует теоретическим ожиданиям, но, тем не менее, сокращает время моделирования до возможных временных рамок (от недель до дней), что позволяет впервые моделировать микробиомы, разнообразие которых напоминает их естественные аналоги.

Таблица 3 . Время выполнения моделирования.

Обсуждение

Код симулятора μbialSim значительно расширяет микробное разнообразие, которое может быть учтено при компьютерном моделировании динамики микробиома в соответствии с методологией, основанной на ограничениях.Однако действует ряд ограничений. Например, предполагается хорошо перемешанная система. Кроме того, рассмотрение микробных взаимодействий ограничивается обменом веществ, связанных с ростом, между популяциями. Даже несмотря на эти упрощения, адаптация к экспериментальным данным является проблемой, в частности, если микробиомы содержат виды, по которым нет данных о монокультурах. Помимо типичных параметров модели на основе ограничений, которые необходимо отрегулировать, таких как состав биомассы и требования к содержанию клеток, динамическое моделирование дополнительно требует параметризации процесса поглощения для всех соединений, ограничивающих рост.Для каждого соответствующего соединения и вида необходимо определить два параметра, максимальную скорость поглощения и константу Моно. Чтобы сделать это эффективно, требуются новые методы оценки параметров, поскольку сложность с точки зрения количества параметров и вычислительной потребности для прямого моделирования не позволяет применять стандартные методы. Наш тренажер может служить бесценным инструментом при разработке метода. Моделирование произвольной сложности с известными значениями параметров может предоставить как основную истину для сравнения результатов вывода, так и данные различной плотности и точности в качестве входных данных, что позволяет провести тщательную оценку метода.Другой проблемой является сопоставимость результатов моделирования с данными измерений. Несмотря на то, что концентрации соединений можно легко сравнить, модель регистрирует удельную плотность индивидуальной биомассы в гДВ / л, что обычно не поддается непосредственному измерению в экспериментах. Методы количественной оценки на основе ПЦР, такие как секвенирование ампликона, могут предоставить требуемые данные, но необходимо соблюдать осторожность при преобразовании в единицу измерения массы (Bonk et al., 2018). Включение мета-данных OMICS для ограничения внутриклеточных потоков для отдельных видов с течением времени является еще одной многообещающей стратегией для улучшения соответствия модели экспериментальным данным.Этот подход также позволяет обойти проблему переносимости поведения роста в моно и смешанных культурах, но сталкивается с собственными проблемами. Как только эти препятствия будут преодолены, экспериментальные данные исследований микробиома можно будет напрямую использовать для параметризации имитационной модели. Такая модель не только предоставит количественные прогнозы относительно динамики и активности микробиома в ответ на вмешательства, такие как изменения в субстрате или биоаугментации, но также позволит проследить наблюдаемое поведение до их механистических причин.Эти знания послужат вдохновением для разработки новых стратегий направленного и точного контроля микробиомов в экологических, биотехнологических и медицинских приложениях.

Помимо приложения к измеренным данным, μbialSim также можно использовать для количественного исследования общих принципов микробной экологии, таких как конкуренция субстратов, содействие и взаимосвязь между разнообразием и избыточностью. Хотя сложные микробиомы in silico не соответствуют истинному представлению естественных микробиомов из-за обсуждаемых ограничений, они все же отражают общие черты, которые, вероятно, являются важными движущими силами в естественных микробиомах.Будущие версии μbialSim могут дополнительно учитывать неметаболические взаимодействия, такие как хищничество, эффекты антибиотиков, динамика фагов или взаимодействия с хозяином. Кроме того, может быть включена химическая реакционная способность соединений бассейна, а также свободное пространство реактора и соответствующие процессы газообмена, чтобы облегчить сравнение с экспериментальными данными из типичных экспериментальных установок реактора. Наконец, могут быть реализованы непостоянные рабочие режимы хемостата для облегчения, например, периодических режимов кормления для смоделированных микробиомов.

Заявление о доступности данных

μbialSim реализован в Matlab и под лицензией GNU General Public License v3.0 и доступен для загрузки по адресу https://git.ufz.de/UMBSysBio/microbialsim (или git clone https://git.ufz.de/UMBSysBio /microbialSim.git). Инструкции по установке и запуску представленных примеров приведены в файле README.

Авторские взносы

FC разработал симулятор и выполнил моделирование, разработал сценарии DP и оценил результаты моделирования.Все авторы реализовали код, подготовили и утвердили окончательную рукопись.

Финансирование

Эта работа финансировалась Федеральным министерством образования и исследований Германии (e: Bio project McBiogas, FKZ 031A317).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Эта рукопись сообщает о μbialSim v1.1.1 и был выпущен в виде препринта на сайте bioRxiv, сообщая о версии v1.0.0 (Popp and Centler, 2019).

Список литературы

Батстон Д. Дж., Келлер Дж., Ангелидаки И., Калюжный С. В., Павлостатис С. Г., Роззи А. и др. (2002). Модель анаэробного разложения IWA № 1 (ADM1). Water Sci. Technol. 45, 65–73. DOI: 10.2166 / WST.2002.0292

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бауэр, Э., Циммерманн, Дж., Бальдини, Ф., Тиле И., Калета К. и Норонья А. (2017). BacArena: индивидуальное метаболическое моделирование гетерогенных микробов в сложных сообществах. PLoS Comput. Биол. 13: e1005544. DOI: 10.1371 / journal.pcbi.1005544

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Беккер, Н., Кунат, Дж., Ло, Г., и Блаут, М. (2011). Микробиота кишечника человека: характеристика упрощенной и стабильной модели гнотобиотических крыс. Кишечные микробы 2, 25–33. DOI: 10.4161 / gmic.2.1.14651

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Биггс, М. Б., Медлок, Г. Л., Коллинг, Г. Л., и Папин, Дж. А. (2015). Метаболическое сетевое моделирование микробных сообществ. Wiley междисциплинарный. Rev. Syst. Биол. Med. 7, 317–334. DOI: 10.1002 / WSBM.1308

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бонк Ф., Попп Д., Хармс Х. и Центлер Ф. (2018). Количественная оценка численности таксонов в микробных сообществах на основе ПЦР: количественная оценка и предотвращение распространенных ошибок. J. Microbiol. Методы 153, 139–147. DOI: 10.1016 / j.mimet.2018.09.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Делеон-Родригес, Н., Латем, Т. Л., Родригес, -Р Л. М., Баразеш, Дж. М., Андерсон, Б. Е. и др. (2013). Микробиом верхней тропосферы: видовой состав и преобладание, последствия тропических штормов и атмосферные последствия. Proc. Natl. Акад. Sci. США 110, 2575–2580. DOI: 10.1073 / pnas.1212089110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дутта, А., Дутта Гупта, С., Гупта, А., Саркар, Дж., Рой, С., Мукерджи, А. и др. (2018). Исследование глубинного подземного микробиома земли в ловушках декана позднего мела и нижележащем архейском фундаменте, Индия. Sci. Отчет 8: 17459. DOI: 10.1038 / s41598-018-35940-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гомес, Дж. А., Хёффнер, К., Бартон, П. И. (2014). DFBAlab: быстрый и надежный код MATLAB для анализа динамического баланса потока. BMC Bioinformatics 15: 409.DOI: 10.1186 / s12859-014-0409-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гулд, А. Л., Чжан, В., Ламберти, Л., Джонс, Э. У., Обадиа, Б., Корасидис, Н. и др. (2018). Взаимодействие микробиома формирует приспособленность хозяина. Proc. Natl. Акад. Sci. США 115, E11951 – E11960. DOI: 10.1073 / pnas.1809349115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гамильтон, Дж. Дж., Каликсто Контрерас, М., и Рид, Дж. Л. (2015). Термодинамика и перенос h3 в метаногенном синтрофном сообществе. PLoS Comput. Биол. 11: e1004364. DOI: 10.1371 / journal.pcbi.1004364

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Харкомб, В. Р., Риль, В. Дж., Дуковски, И., Грейнджер, Б. Р., Беттс, А., Ланг, А. Х. и др. (2014). Распределение метаболических ресурсов в отдельных микробах определяет экосистемные взаимодействия и пространственную динамику. Cell Rep. 7, 1104–1115. DOI: 10.1016 / j.celrep.2014.03.070

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Heirendt, L., Arreckx, S., Pfau, T., Mendoza, S. N., Richelle, A., Heinken, A., et al. (2019). Создание и анализ моделей на основе биохимических ограничений: набор инструментов COBRA v3.0. Nat. Protoc. 14, 639–702. DOI: 10.1038 / s41596-018-0098-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Карп П. Д., Латендресс М., Пейли С. М., Крамменакер М., Онг, К. Д., Биллингтон, Р. и др. (2016). Обновление версии 19.0 Pathway tools: программное обеспечение для информатики путей / генома и системной биологии. Brief. Биоинформ. 17, 877–890. DOI: 10.1093 / bib / bbv079

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кох, С., Бенндорф, Д., Фронк, К., Райхл, У., и Кламт, С. (2016). Прогнозирование состава микробных сообществ на основе стехиометрических моделей с приложениями для процесса биогаза. Biotechnol. Биотопливо 9:17. DOI: 10.1186 / s13068-016-0429-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Льюис, Н.Е., Хиксон, К. К., Конрад, Т. М., Лерман, Дж. А., Чарусанти, П., Полпития, А. Д. и др. (2010). Омические данные по эволюционировавшей E. coli согласуются с вычисленным оптимальным ростом на моделях в масштабе генома. Мол. Syst. Биол. 6: 390. DOI: 10.1038 / msb.2010.47

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Magnúsdóttir, S., Heinken, A., Kutt, L., Ravcheev, D.A., Bauer, E., Noronha, A., et al. (2017). Создание метаболических реконструкций в масштабе генома для 773 представителей кишечной микробиоты человека. Nat. Biotechnol. 35, 81–89. DOI: 10.1038 / NBT.3703

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Махадеван Р., Эдвардс Дж. С. и Дойл Ф. Дж. (2002). Анализ динамического баланса потока диауксического роста в Escherichia coli . Biophys. J. 83, 1331–1340. DOI: 10.1016 / S0006-3495 (02) 73903-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Попп Д. и Центлер Ф. (2019). μbialSim: динамическое моделирование сложных микробиомов на основе ограничений. bioRxiv 716126, 1–24. DOI: 10.1101 / 716126

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ричардс, М. А., Ли, Т. Дж., Чжан, Дж., Рэгсдейл, С. В., Ли, Дж. А., и Прайс, Н. Д. (2016). Изучение гидрогенотрофного метаногенеза: метаболическая реконструкция в масштабе генома Methanococcus maripaludis . J. Bacteriol. 198, 3379–3390. DOI: 10.1128 / JB.00571-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сегре, Д., Виткуп Д. и Чёрч Г. М. (2002). Анализ оптимальности в естественных и нарушенных метаболических сетях. Proc. Natl. Акад. Sci. США 99, 15112–15117. DOI: 10.1073 / pnas.232349399

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сонг, Х.-С., Кэннон, В.Р., Беляев, А.С., Конопка, А. (2014). Математическое моделирование динамики микробного сообщества: методический обзор. Процессы 2, 711–752. DOI: 10.3390 / pr2040711

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стамс, А.Дж. М., Плугге, К. М., де Бок, Ф. А. М., ван Хаутен, Б. Х. Г. У., Ленс, П., Дейкман, Х. и др. (2005). Метаболические взаимодействия в метаногенных и сульфатредуцирующих биореакторах. Water Sci. Technol. 52, 13–20. DOI: 10.2166 / wst.2005.0493

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Суккурро, А., Сегре, Д., и Эбенхо, О. (2019). Поведение эмерджентной субпопуляции выявлено с помощью динамической метаболической модели роста кишечной палочки Escherichia coli. mСистемы 4: e00230-18. DOI: 10.1128 / msystems.00230-18

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Варма А. и Палссон Б. О. (1994). Модели стехиометрического баланса потока позволяют количественно прогнозировать рост и секрецию побочных продуктов метаболизма у Escherichia coli дикого типа W3110. Заявл. Environ. Microbiol. 60, 3724–3731.

PubMed Аннотация | Google Scholar

фон Камп А., Тиле С., Хадике О. и Кламт ​​С.(2017). Использование CellNetAnalyzer в биотехнологии и метаболической инженерии. J. Biotechnol. 261, 221–228. DOI: 10.1016 / j.jbiotec.2017.05.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вайнрих С. ​​и Неллес М. (2015). Критическое сравнение различных модельных структур для прикладного моделирования анаэробного сбраживания сельскохозяйственных энергетических культур. Биоресурсы. Technol. 178, 306–312. DOI: 10.1016 / j.biortech.2014.10.138

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Виддер, С., Allen, R.J., Pfeiffer, T., Curtis, T.P., Wiuf, C., Sloan, W.T., et al. (2016). Проблемы микробной экологии: построение прогнозного понимания функций и динамики сообщества. ISME J. 10, 2557–2568. DOI: 10.1038 / ismej.2016.45

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уилкен, С., Саксена, М., Петцольд, Л., и О’Мэлли, М. (2018). In silico Идентификация микробных партнеров для образования консорциумов с анаэробными грибами. Процессы 6: 7.DOI: 10.3390 / pr6010007

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Зоморроди, А. Р., Ислам, М. М., и Маранас, К. Д. (2014). d-OptCom: динамическое многоуровневое и многоцелевое метаболическое моделирование микробных сообществ. ACS Synth. Биол. 3, 247–257. DOI: 10.1021 / sb4001307

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar