Разное

Противовирусное для новорожденных: какие противовирусные свечи выбрать для ребенка и как они действуют?

Содержание

Простуда у грудничка: симптомы и лечение

Очень важно вовремя заметить симптомы простуды и знать лекарственные препараты, разрешенные к применению в этом возрасте. Таким образом, можно помочь малышу быстрее поправиться и уберечь от осложнений.

ПРИЧИНЫ ПРОСТУДЫ

Простудой называется инфекционное заболевание (ОРВИ), причина которого — вирусы, поражающие слизистую дыхательных путей и вызывающие воспаление, что проявляется характерными симптомами. Простудой же ОРВИ называют из-за того, что чаще всего заболевание развивается на фоне переохлаждения. Оно ослабляет местный и общий иммунитет, и вирусы беспрепятственно атакуют дыхательные пути.

***
Полезная информация
Возбудителей ОРВИ существует множество (аденовирусы, риновирусы, вирусы гриппа и парагриппа и др.). Точно определить, какой именно из них стал причиной простуды, обычно представляется невозможным, поэтому желательно принимать препараты с широким спектром противовирусного действия.

***

Вирусы проникают в организм воздушно-капельным путем, при вдыхании частиц инфицированной слюны, которые попадают в окружающую среду при кашле и чихании. Также можно заразиться контактным путем (через предметы или рукопожатие). По этой причине врачи рекомендуют в сезон простудных заболеваний чаще мыть руки.

Заболеть ОРВИ может каждый, но простуда у новорожденного — большая редкость. Во-первых, первые три-шесть месяцев организм малыша защищают антитела, полученные от матери в период внутриутробного развития. Во-вторых, немалое значение в защите ребенка от инфекций играет грудное вскармливание. В материнском молоке содержатся защитные факторы, которые повышают сопротивляемость детского организма. Вот почему у маленьких деток, находящихся на искусственном вскармливании, риск заболеть выше.

Как бы то ни было, в течение полугода запас материнских антител уменьшается, а собственный иммунитет за это время еще не сформировался, поэтому простуда у грудничка вполне вероятна. Однако младенцам в отличие от детей дошкольного возраста приходится реже сталкиваться с источниками заражения.

Чтобы уберечь грудничка от простуды, родителям необходимо свести к минимуму его контакты с окружающими, избегать поездок с малышом в общественном транспорте, посещать вместе с ним магазины и другие многолюдные места.

Конечно, полностью исключить риск невозможно, даже если принимать все меры предосторожности. Малыш может заразиться ОРВИ от кого-то из членов семьи, кто ходит на работу, в детский сад/школу и т.д. Слабый иммунитет грудничка плохо сопротивляется атаке вирусов, и болезнь начинает быстро развиваться.

СИМПТОМЫ ПОРСТУДЫ У РЕБЕНКА

Многие из нас не раз в своей жизни сталкивались с простудой и хорошо знают, как она проявляется: лихорадка, слабость, боль в горле, кашель и насморк. Проблема в том, что по внешним признакам родителям не всегда под силу определить, что малыш заболел. Ситуация осложнена тем, что он еще не умеет говорить и не способен рассказать о своем самочувствии. А между тем выявить простуду необходимо на ранней стадии, поскольку потеря времени или неправильное лечение чреваты осложнениями, которые в столь раннем возрасте крайне нежелательны для неокрепшего организма.

К тому же некоторые рефлексы у детей первого года жизни еще не сформированы: они не умеют сморкаться и откашливаться. Из-за этого слизь не удаляется вовремя, а скапливается в дыхательных путях и служит питательной средой для бактерий, и на фоне простуды малыш также может заболеть отитом, бронхитом, пневмонией.

Заложенность носа может проявляться следующим образом: ребенок дышит с открытым ртом и испытывает затруднения во время приема молока. Он бросает грудь (или бутылочку), даже когда голоден, отказывается от пустышки.

Лихорадка — еще один распространенный признак ОРВИ — у грудных малышей бывает не всегда. Чаще всего у грудничка при простуде повышается температура, но незначительно.

Внимательные родители замечают изменения в общем состоянии и поведении малыша: он становится вялым или, наоборот, беспокойным, часто и подолгу плачет, его сложно успокоить. Из-за этого нарушается режим дневного и ночного сна: ребенок постоянно просыпается или же спит слишком много, в то время как раньше это было ему несвойственно.

При простуде у младенцев ухудшается аппетит по причине затрудненного дыхания через нос и общей интоксикации. Возможны обильные срыгивания и рвота. Недостаток питания и обезвоживание (потеря жидкости происходит из-за повышенной температуры) усугубляют тяжесть состояния ребенка.

Через несколько дней после начала заболевания клиническая картина уже не вызывает сомнений. Но в этот период, если лечение не было начато своевременно, к обозначенным симптомам могут присоединиться и бактериальные осложнения. Поэтому родителям следует внимательно следить за состоянием ребенка и обращать внимание на любые, даже незначительные отклонения от нормы.

Итак, какие признаки должны насторожить родителей:

  • Температура, которая при неосложненном течении повышается умеренно, в среднем до 37,5–38°С.
  • Кашель — у детей первого года жизни бывает редко.
  • Насморк: выделения из носа, многократное чихание; ребенок старается дышать ртом.
  • Нарушение аппетита (младенец отказывается от груди или соски).
  • Расстройство сна: ребенок с трудом засыпает, часто просыпается, плачет или же, наоборот, спит больше, чем обычно.
  • Изменения в поведении. Малыш выглядит апатичным и вялым либо кажется излишне капризным и беспокойным.

КАК ПОМОЧЬ?

При правильном подходе к лечению простуды у грудничка подразумевается соблюдение подходящих условий в помещении.

Важно помнить, что вирусы “любят” сухой застоявшийся воздух, поэтому необходимо проветривать квартиру как можно чаще и по возможности использовать увлажнитель. Если на улице холодно, то во время проветривания нужно уносить малыша в другую комнату. В теплую погоду можно гулять, но только при условии, что у ребенка нормальная температура.

Одевать малыша следует так, чтобы ему было комфортно. При этом избегать переохлаждения и перегрева (особенно при высокой температуре).

Наиболее важные рекомендации педиатров касаются кормления. Материнское молоко — это лучшее лекарство от простуды для грудничков: оно содержит иммуноглобулины и обладает защитными свойствами. Но, к сожалению, аппетит у больного ребенка часто снижен, а кормить его насильно ни в коем случае нельзя. Лучше чаще прикладывать к груди, но ненадолго.

Стоит обратить внимание, чтобы во время болезни малыш потреблял достаточное количество жидкости. Между кормлениями необходимо предлагать ему воду, отвар шиповника или компот из сухофруктов без сахара.

При насморке врачи советуют промывать нос ребенку солевыми растворами. В любой аптеке можно приобрести препараты на основе морской воды. Они бережно очищают и увлажняют слизистую носа.

ПРОТИВОВИРУСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Помимо вышеперечисленных мер для устранения основной причины простуды рекомендуется прибегать к специфической противовирусной терапии. Она эффективна в самом начале — желательно в первые сутки болезни.

Сложность в том, что противовирусных препаратов, которые можно давать детям с рождения, очень мало. По сути, все возможные подходы к лечению простуды у грудных младенцев сводятся к назначению двух групп лекарств. Это препараты готового интерферона либо гомеопатические средства. К последним примыкают еще и так называемые релиз-активные препараты. Остальные средства от простуды грудничкам противопоказаны: их назначают детям более старшего возраста (как минимум с года).

Препараты интерферона обладают широким спектром действия против разных видов возбудителей ОРВИ (и не только). Интерферон подавляет рост и размножение вирусов, а также активизирует другие иммунные факторы.

Препараты готового интерферона начинают бороться с вирусами сразу после применения. Такие средства выпускают в виде разных лекарственных форм:

  • Назальные капли, мази и спреи работают локально (только в очаге поражения). Степень их общего воздействия на организм малыша минимальна.
  • Свечи (ректальные суппозитории). У такой формы много преимуществ, поскольку капли эффективны на самом раннем этапе простуды и назальные средства требуют слишком частого использования. Когда симптомы более выражены (а это значит, что вирусы проникли глубже), требуется быстрое поступление интерферона в кровь, что становится возможным при ректальном введении препарата два раза в день. Активное вещество оказывает системное противовирусное действие, не оказывая влияния на ЖКТ. И, наконец, суппозитории удобны в применении у грудничков: всегда есть риск, что малыш выплюнет или срыгнет лекарство в виде таблетки, пилюли, сиропа и т.д.

***
Полезная информация
Чтобы обезопасить малыша от инфекций, членам семьи необходимо внимательно следить и за своим здоровьем и соблюдать меры предосторожности после контакта с больными.
***

Гомеопатические средства так же, как и релиз-активные препараты продаются в аптеках и активно назначаются педиатрами при простуде у грудничков. Как утверждают производители, данные лекарства плавно корректируют работу иммунной системы и «настраивают» организм на выздоровление. При этом сведения об их фармакокинетике (всасывании и выведении из организма) не предоставляются, а многие врачи ведут бурные споры об их эффективности и не воспринимают всерьез.

Организм грудничка еще слаб и не способен самостоятельно справляться с вирусными инфекциями. Чтобы свести к минимуму риск осложненного течения заболевания, при первых же признаках простуды необходимо обратиться к врачу.

Источник: Софья Милованова, журналист

Виферон признан самым назначаемым препаратом от ОРВИ в России

Подведены итоги ежегодной премии Russian Pharma Awards*. В номинации «Самый назначаемый препарат от ОРВИ для детей с первых дней жизни» победил лекарственный препарат Виферон® от компании «ФЕРОН».

По мнению профессионалов отрасли, препарат Виферон® стал самым назначаемым препаратом от ОРВИ для детей с первых дней жизни в 2019 году. К голосованию были привлечены педиатры и неонатологи, участники сообщества «Доктор на работе». Одним из решающих факторов такого выбора стала доказанная эффективность Виферон®, а также безопасность его применения при лечении ОРВИ и гриппа у детей с 0 лет. ОРВИ — самая распространённая в мире группа заболеваний, возбудителями которых являются более 300 вирусов, включая вирусы гриппа.

«Виферон применяется для лечения детей уже 23 года. Мы досконально изучили особенности детского организма, специально подобрали оптимальный режим дозирования и форму выпуска препарата.

Именно поэтому ему отдают предпочтение и доктора, и пациенты. Мы очень гордимся высокой оценкой эффективности и безопасности нашего препарата профессиональным сообществом. Это большая честь и большая ответственность. Ведь самая главная ценность для всех нас – это здоровье детей», — отметила доктор биологических наук, профессор, научный руководитель ООО «ФЕРОН», руководитель лаборатории «Онтогенез и коррекция системы интерферона» ФГБУ «НИЦЭМ» им. Н.Ф. Гамалеи, заслуженный деятель науки РФ, дважды лауреат премии правительства России Валентина Малиновская.

Для производства препаратов линейки Виферон® используется самое современное оборудование от ведущих европейских производителей, в том числе изготовленное по специальному заказу российских технологов. Продукция производится в соответствии с международными стандартами GMP и контролируется специалистами компании по более чем 250 показателям.

На протяжении многих лет компания «ФЕРОН» сотрудничает более чем с 50 крупнейшими научно-исследовательскими институтами России в области лечения новорожденных детей и беременных женщин. Препарат представлен в 12 странах мира.

На основании исследований по применению препарата для лечения различных заболеваний у детей, беременных и взрослых (ОРВИ и грипп, герпесвирусные инфекции, папилломавирусная инфекция и др.) были опубликованы многочисленные статьи в авторитетных изданиях, которые цитируются в международных научных библиотеках, таких как PubMed и Cochrane Library, а также в самой крупной электронной библиотеке России E-library, где представлено более 3000 источников с упоминанием препарата ВИФЕРОН®.

 

* Russian Pharma Awards — фармацевтическая премия, которая отмечает лучшие препараты по результатам голосования практикующих врачей и является наградой, отражающей беспристрастное мнение специалистов. Всего в голосовании участвуют более 500 000 врачей, участников сообщества «Доктор на работе».

 

Дополнительная информация


Компания ООО «ФЕРОН» была основана в 1998 году ведущими отечественными специалистами в области биологии и фармацевтической технологии. ВИФЕРОН® – противовирусный иммуномодулирующий препарат, включающий в свой состав рекомбинантный интерферон альфа-2b и комплекс антиоксидантов. Выпускается в форме суппозиториев различной дозировки, мази и геля. Препарат широко применяется в педиатрической практике, в неонтологии, гинекологии, в том числе для лечения беременных женщин с 14 недели гестации, а также в дерматологии, урологии, терапии и инфектологии. За более чем 20-летний срок компанией накоплен огромный опыт применения препаратов ВИФЕРОН® при лечении широкого спектра заболеваний, подтвержденный многочисленными исследованиями, проведенными в ведущих клиниках России. Компания «ФЕРОН» в числе первых в России получила заключение о соответствии производства правилам GMP по всем формам выпуска препарата: суппозитории, гель, мазь (Заключение Минпромторга России GMP -0017-000317/18, GMP -0017-000319/18). Применяется в педиатрии, неонатологии, гинекологии (в том числе и для лечения беременных женщин с 14 недели гестации), дерматологии, урологии, терапии и инфектологии

Грипп у новорожденного | www.mrd1-74.ru

Грипп – острое вирусное заболевание, которое обычно возникает в период с ноября по март. Инфекция преимущественно поражает верхние дыхательные пути и сопровождается тяжелой интоксикацией. Грипп у новорожденных иногда провоцирует осложнения в виде острого отита, воспаления легких, повреждений сердечно-сосудистой и нервной систем. Грипп у маленьких детей Грипп является чрезвычайно заразным заболеванием. Болезнь распространяется быстро и в ряде случаев достигает масштабов эпидемии. Сначала преимущественно заболевают взрослые, затем случаи гриппа начинают фиксироваться и среди детей.

Грипп у маленьких детей иногда заставляет закрывать группы в детском саду, яслях, школьные классы на карантин. Эпидемии связаны с тем, что зимой люди длительное время проводят в закрытых помещениях, общаются в больших коллективах, получают с пищей мало витаминов. Зимой вирусы распространяются особенно быстро, так как холодная погода и короткий световой день способствуют их активному размножению. Гриппом болеют дети всех возрастов. Чаще всего заболевание фиксируется после 2-3 летнего возраста.

Грипп у новорожденных встречается несколько реже, хотя в период эпидемий и такие ситуации вполне возможны. Грипп в первый месяц жизни Период новорожденности – это четыре недели после рождения. Это время является тяжелым испытанием для младенца, так как ребенок адаптируется к самостоятельному существованию вне материнского организма. Грипп у новорожденного возможен в двух вариантах, в зависимости от того, до или после рождения произошло инфицирование. Врожденный грипп бывает у тех детей, чьи матери заболели незадолго до родов. Ребенок появляется на свет ослабленным, у него фиксируются субфебрильная температура, отек слизистой носоглотки. Такие дети вялые, плохо едят, склонны к нарушениям дыхания. Грипп у новорожденного при врожденной форме часто осложняется бактериальной инфекцией, что приводит к воспалению легких. Тяжелое течение заболевания требует госпитализации в реанимационное отделение для грудничков. Грипп у новорожденного может возникнуть и при инфицировании после рождения. В этом случае малыш появляется на свет здоровым, но позже заражается гриппом от окружающих. Признаки заболевания нарастают постепенно. В первые дни температура поднимается незначительно, но ребенок теряет аппетит, становится вялым, сонным. Умеренные катаральные явления проявляются в виде небольшого насморка, отека носоглотки, кашля. Дыхание ребенка меняется. Малыш сопит, пытается дышать ртом.

Профилактика и лечение гриппа у новорожденных Грипп у новорожденного возникает после непосредственного контакта с заболевшими взрослыми или другими детьми. Чтобы избежать инфицирования, необходимо оградить ребенка от излишнего общения. Подобные меры отражаются и в народной традиции: нельзя показывать младенца до месяца никому, кроме самых близких членов семьи. Если болеет кто-то из близких малыша, то ребенка надо попробовать изолировать в рамках квартиры. Почаще проветривайте помещение, проводите влажную уборку, носите медицинские маски. Профилактика гриппа у новорожденных возможна и с помощью лекарственных средств. Используйте препараты человеческого интерферона в нужной дозе по рекомендации педиатра. Наиболее удобно выбирать капли или ректальные свечи. Главной профилактикой гриппа у маленьких детей является грудное молоко. Даже если мама сама болеет, то ей не стоит прекращать естественное вскармливание. С женским молоком младенец получает защиту материнского иммунитета. В целом грипп у новорожденного протекает достаточно легко, если ребенок родился в срок и находится на грудном вскармливании. Часто малыш даже не заболевает, хотя другие члены семьи переносят грипп. Если ребенок заболел, то необходимо обратиться за медицинской помощью. Срочно вызывайте врача, если температура тела больше 38 градусов. Грипп у новорожденных лечат противовирусными препаратами, жаропонижающими средствами. В части случаев требуется госпитализация в стационар. Грипп у годовалого ребенка Годовалые дети болеют гриппом чаще, чем новорожденные. Заболевание всегда протекает в острой форме. Температура поднимается выше 38,5 градусов, возникают озноб, кашель, сильная слабость, пропадает аппетит. Грипп у годовалого ребенка длится около 5-7 дней. Малышу нужно обеспечить постельный режим, давать обильное питье и легкую пищу. При высокой температуре дайте ребенку жаропонижающие препараты и вызовите врача на дом. Грипп у маленьких детей требует особого внимания и лечения. Строго следуйте медицинским рекомендациям. Именно это поможет избежать тяжелых осложнений и благоприятно восстановиться после заболевания.

Минздрав дал рекомендации по профилактике и лечению COVID-19 у детей

Симптомы коронавируса у маленьких пациентов, их лечение и реабилитация, меры профилактики описаны с учетом отечественного и зарубежного опыта

Минздрав опубликовал вторую версию Методических рекомендаций «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей»1. Как и в первой версии, опубликованной 24 апреля, во второй описаны особенности клинических проявлений инфекции у детей, порядок проведения диагностики и схемы лечения, меры профилактики инфекции. Дополнительно документ включает рекомендации по реабилитации детей после COVID-19. При его обновлении учитывался отечественный и зарубежный опыт наблюдения и лечения маленьких пациентов с коронавирусом. В разработке рекомендаций приняли участие российские педиатры, реаниматологи и инфекционисты.

Как болеют дети с COVID-19?

В России среди заразившихся дети составляют 6–7%. Случаи заболевания связаны в основном с контактами с больными взрослыми. Не менее четверти детей переносят инфекцию бессимптомно. Клиническая симптоматика у остальных обычно менее выражена. Заболевание протекает легче, чем у взрослых. Реже требуется госпитализация –в 10% случаев. Тяжелое течение болезни отмечается примерно в 1% случаев. Чаще осложненные формы развиваются у детей с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. В мировой статистике зарегистрированы единичные смертельные исходы заболевания у детей.

Коронавирус регистрируется и у новорожденных. Однако доказательств внутриутробной инфекции не обнаружено. Считается, что во всех случаях дети заразились после рождения.

Наиболее частыми симптомами у детей являются высокая температура, кашель, возможно появление признаков интоксикации – болей в мышцах, тошноты, слабости. Иногда появляются боль в горле, заложенность носа, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта, в том числе боли в животе, диарея и рвота, «ковидные» пальцы (внешне похожи на отмороженные). Возможна потеря обоняния и вкуса.

Выздоравливают дети обычно в течение 1–2 недель.

В каком случае ребенка госпитализируют?

Дети с бессимптомной формой заболевания изолируются дома. В домашних условиях лечатся пациенты с подозрением на COVID-19 и больные легкой степени тяжести. Больные со среднетяжелым и тяжелым течением болезни госпитализируются в специализированный инфекционный стационар. Пациенты с дыхательной недостаточностью II и большей степени, тяжелым течением пневмонии, критическими состояниями должны быть переведены в отделение реанимации и интенсивной терапии.

Показания для госпитализации детей:

  • температура выше 38,5°С в день обращения или выше 38,0°С в течение 5 дней и больше, дыхательная недостаточность – учащенное поверхностное дыхание, одышка, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, раздувание крыльев носа при дыхании, кряхтящее или стонущее дыхание, хрипы, кивательные движения головы, синхронные со вздохом, и др.;
  • тахикардия (увеличение частоты сердечных сокращений), геморрагическая сыпь, судороги, шок, тяжелая дыхательная недостаточность, тяжелое обезвоживание, сонливость или возбуждение, наличие тяжелого фонового заболевания – иммунодефицитного состояния, онкологического заболевания, болезни с нарушениями системы свертывания крови, заболевания сердца, легких, болезни эндокринной системы (сахарный диабет, ожирение), печени, почек, желудочно-кишечного тракта;
  • невозможность изоляции при проживании с лицами из групп риска, отсутствие условий для лечения на дому или гарантий выполнения рекомендаций (проживание в общежитии, учреждении социального обеспечения, пункте временного размещения, в социально неблагополучной семье, при наличии неблагоприятных социально-бытовых условий).

В случае выявления коронавируса у ребенка в зависимости от формы заболевания применяются симптоматическое лечение, кислородная терапия, искусственная вентиляция легких, антибиотикотерапия, назначаются противовирусные препараты, антикоагулянты (лекарства, угнетающие активность свертывающей системы крови и препятствующие образованию тромбов) и т.д.

Как защитить ребенка от коронавируса?

Чтобы не допустить заражения, чаще мойте ребенку руки или обучите его 7-ступенчатой технике мытья рук. Научите его не дотрагиваться до рта, носа, глаз до мытья рук после возвращения из общественных мест, после кашля или чихания, перед едой, после посещения туалета. Соблюдайте масочный режим. Ограничьте использование общественного транспорта. Регулярно дезинфицируйте детские игрушки.

Важно следить за поддержанием иммунитета ребенка. Сбалансированное питание, физнагрузки (но не чрезмерные), умственная активность и эмоциональная стабильность, регулярное медицинское наблюдение и вакцинация помогут предотвратить заражение.

Даже в период пандемии необходимо сделать плановые прививки. Вакцинация не повышает риск заражения коронавирусом и не ослабляет иммунный ответ против возбудителя инфекции.

Особенно внимательно наблюдайте за ребенком, если он контактировал с заболевшим, – измеряйте температуру тела, следите за общим состоянием. При появлении симптомов болезни незамедлительно обращайтесь к врачу. Новорожденные от инфицированных матерей должны быть обследованы и изолированы дома или в отделении в зависимости от их состояния. Грудное вскармливание по возможности рекомендуется сохранить при обеспечении мероприятий по инфекционной безопасности.


1Методические рекомендации Минздрава России «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей. Версия 2 (3 июля 2020 г.)». Первая версия Методических рекомендаций была опубликована на сайте Минздрава 24 апреля и обновлена 6 мая 2020 г.

Дисбактериоз у новорожденных и грудных детей | Bifiform ru

В норме микрофлора кишечника состоит в среднем из 1 млн микробов на 1 мл содержимого. Нормальную микрофлору составляют 15-20 представителей анаэробных (бактерии, которые не могут жить в присутствии кислорода) и аэробных (способных существовать в присутствии кислорода) бактерий основных родов: бактероиды, бифидобактерии, лактобактерии и другие. Бифидобактерии относятся к доминирующей микрофлоре (Ig10-11)1,2

Здоровая микрофлора участвует в пищеварительных процессах организма, усиливает активность пищеварительных ферментов, действует на моторику желудочно-кишечного тракта, способствует выработке витаминов, гормонов, аминокислот и повышает иммунитет.

Также микрофлора выполняет детоксикационную и антиаллергенную функции. Защитные функции кишечника сводятся к созданию барьера для размножения болезнетворных бактерий и разрушения аллергенов. Нормальная микрофлора также обладает антиоксидантными, антимутагенными и противораковыми функциями1,2

Формирование микрофлоры

Формирование и функционирование иммунной системы происходит в 2 этапа. Первый заключается в формировании клонов Т- и В-лимфоцитов на основе генетического материала, который был представлен в период раннего эмбриогенеза (ранние этапы беременности).

Второй этап – начинается после рождения человека и заселения микробами слизистых оболочек, в том числе и ЖКТ. Кишечник –  представляет собой не только часть пищеварительной системы, но и является иммунным органом, до 80% иммунных клеток располагаются именно в кишечнике. Таким образом, формирование собственного кишечного иммунитета у грудного ребенка происходит с период ранней микробной колонизации и начинается сразу после рождения ребенка. Поэтому момент появления на свет является одним из ключевых этапов в формировании здорового ЖКТ3.

В становлении нормальной микрофлоры ребенка особенно важную роль играют бифидобактерии. Количество бифидобактерий в кишечнике ребенка, находящегося на грудном вскармливании, быстро нарастает в первые недели его жизни. В течение первого года жизни меняется видовой состав кишечной микрофлоры, что связано с различными периодами в жизни ребенка: периодом грудного вскармливания до введения прикорма, после введения прикорма, после появления в рационе твердой пищи, после прекращения грудного вскармливания. Беременность мамы, микрофлора родовых путей, течение родов, рождение раньше срока, наличие и продолжительность грудного вскармливания, раннее введение прикорма, частые простудные заболевания определяют становление этого процесса.

Нормальная микрофлора ребенка

Микрофлора обусловливает защиту слизистой кишечника от внедрения патогенных микроорганизмов, поддерживает и активирует иммунную систему, участвует в обмене белков, липидов, углеводов, выполняет антиаллергическую функцию, участвует в синтезе аминокислот, витаминов, гормонов, влияет на пищеварительные функции желудочно-кишечного тракта 1.

Пробиотический комплекс Бифиформ Бэби можно давать даже новорожденным с первых дней жизни. Его основное назначение – формирование сбалансированной микрофлоры кишечника, в том числе, при различных проблемах, связанных с кормлением. Особый комплекс бактерий  может способствовать профилактикекишечных расстройств различного характера, включая колики 4.

Нормальную микрофлору кишечника составляют множество видов микроорганизмов. Одни из значимых и изученных на сегодняшний день:

Бифидобактерии

Представители рода Bifidobacterium являются наиболее важным компонентом нормальной микробиоты желудочно-кишечного тракта человека. Большая часть бифидобактерий находится в толстой кишке, составляя у детей более 90% всех микроорганизмов 5 Начинают доминировать в кишечной микрофлоре младенцев к концу первой недели жизни. Синтезируют аминокислоты и белки, витамин К, пантотеновую кислоту, витамины группы В: B1 — тиамин, B2 — рибофлавин, B3 — никотиновую кислоту, фолиевую кислоту, B6 — пиридоксин. Способствуют усилению процессов всасывания через стенки кишечника ионов кальция, железа, витамина D 6.

Лактобактерии

Уменьшают активность пероксидазы, оказывая антиоксидантный эффект, обладают противоопухолевой активностью, стимулируют продукцию иммуноглобулина А (IgA), подавляют рост патогенной микрофлоры и стимулируют рост лакто- и бифидофлоры, оказывают противовирусное действие 6

Нарушения микрофлоры

Дисбактериоз является нарушением качественного и количественного состава микрофлоры кишечника. Это означает, что патогенных микроорганизмов может стать значительно больше, чем полезных. Иногда сам организм может справиться с временно возникшими изменениями в кишечной микрофлоре, но при определенных ситуациях для лечения дисбактериоза используются пробиотики, содержащие полезные микроорганизмы 2.

Дисбактериоз у грудных детей может проявляться в виде изменения частоты, состава и цвета стула, нарушения процессов переваривания пищи, повышенного газообразования, беспокойного поведения ребенка, плача, повышенной раздражительности, плохого аппетита и сна, ухудшение состояния кожного покрова и даже аллергических реакций 3.

Причины возникновения дисбактериоза у новорожденных и грудничков

В группе риска по нарушению баланса микрофлоры находятся дети, мамы которых имели различные осложнения в период беременности и родах, а также дети, находящиеся на искусственном вскармливании, недоношенные. Простудные заболевания, прием некоторых лекарственных препаратов (лечение антибиотиками) могут приводить к нарушениям баланса микрофлоры кишечника. Внешними проявлениями этого состояния могут быть нарушения сна, плаксивость, нарушение аппетита, аллергические высыпания, колики и постоянное бурчание в животе после кормления 1,3.

Сдача анализов

При возникновении симптомов недомогания у Вашего ребенка, обязательно проконсультируйтесь с врачом. Для постановки диагноза дисбактериоза врач может порекомендовать сдать анализ кала на дисбактериоз.

Как правильно собрать кал для анализа на дисбактериоз:

Кал собирается в стерильную баночку, предварительно прокипяченную вместе с крышкой в течение 20 минут. Посуда для анализа, на основании результатов которого будет проводиться лечение дисбактериоза у грудных детей, должна храниться в холодильнике не более суток. Собранный в стерильную емкость анализ доставляется в лабораторию в течение 2 часов (не позднее). Результаты подготавливаются через 7-10 дней.

Для получения информации о том, где можно приобрести Бифиформ Бэби , посетите раздел «Где купить».

БАД. НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ
  1. Донских Е.Е. Микрофлора – Дисбактериоз у детей http://lekmed.ru/info/literatyra/disbakterioz-y-detei.html
  2. Корниенко Е.А., Мазанкова Л.Н., Горелов А.В. Применение пробиотиков в педиатрии: анализ лечебного и профилактического действия с позиций доказательной медицины. Лечащий врач 2015.
  3. И.А. Беляева. Пробиотические добавки для коррекции младенческих колик: перспективы использоавния.
  4. Беляева И.А., Митиш М.Д., Катосова Л.К. Эффективность использования пробиотиков у недоношенных детей. РМЖ 2009.
  5. Рыбальченко О.В., Бондаренко В.М. Оценка микробиоты и пробиотических штаммов с позиций новых научных технологий. Фарматека №11, 2016
  6. Бельмер С.В., Малкоч А.В. Кишечная микрофлора и значение пребиотиков для ее функционирования. Лечащий врач 2006, 4

PP-BIB-RUS-0082

Отисифарм передаст тульским больницам 60 тыс. упаковок противовирусных препаратов

Активисты единого волонтерского штаба передадут лекарственные средства для нужд медиков и их пациентов

 

В Тульскую область в рамках программы социальной поддержки поступит 60 тысяч упаковок лекарственных препаратов – «Арбидол» для профилактики COVID-19 у врачей и «Генферон Лайт» для лечения ОРВИ у детей. 

 

«Врачи значительно рискуют своим здоровьем в ежедневной работе с пациентами. А дети – это самое ценное и важное в нашей жизни, поэтому мы должны заботиться об их здоровье. Чтобы поддержать наших жителей, в том числе и медицинских работников, в рамках совместной социально-ответственной акции с компанией «Отисифарм», которая на безвозмездной основе предоставила препараты для региона, мы передаём в больницы 10 000 упаковок препарата «Арбидол» для поддержки врачей в профилактике сезонных ОРВИ, гриппа и коронавирусной инфекции, а также 50 000 упаковок «Генферон Лайт» для лечения и профилактики инфекционных заболеваний у детей в детских стационарах», – рассказал  Депутат Государственной Думы Николай Петрунин.

 

Для справки:

«Арбидол» по рекомендации Министерства здравоохранения РФ входит в схемы лечения и профилактики COVID-19, в том числе для экстренной постконтактной профилактики медицинских специалистов. К настоящему моменту в мире накоплены клинические данные, свидетельствующие о наличии противовирусной активности Арбидола (умифеновир) при COVID-19. Исследования препарата проводятся с начала пандемии COVID-19 в Китае, Иране, России, а также Австралии и Индии.

На основании проведенных исследований, в инструкцию по медицинскому применению Арбидол Максимум (МНН умифеновир, 200 мг) внесена информация об активности препарата на вирус SARS-CoV-2, вызывающего новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). Данные опубликованы на сайте ГРЛС (Изм. № 6 к Инструкции, раздел Фармакологические свойства).

 

«Генферон Лайт» (препарат интерферона альфа) также включен в новые рекомендации Минздрава РФ для лечения среднетяжелой и легкой степени тяжести COVID-19 у детей. Помимо Интерферон альфа-2b, который обеспечивает противовирусный и иммуномодулирующий эффект, Генферон Лайт имеет в составе таурин – сильный антиоксидант, способствующий усилению терапевтического эффекта. Генферон Лайт подходит для детей с рождения.

Клинические характеристики короновирусной инфекции у новорожденных, детей и подростков.

С декабря 2019 года мир знает о новой болезни COVID-19, которая появилась в городе Ухань, китайской провинции Хубэй. Вскоре заболевание распространилось на другие районы Китая, а далее на более 40 стран и регионов мира, получив статус пандемии.

SARS-CoV-2 – это β-коронавирус, который может вызывать заболевание COVID-19. Официально вирус получил свое название от Всемирной Организации Здравоохранения 11 февраля 2020 года.

Известно, что SARS-CoV-2 – очень заразный и все население в целом восприимчиво к этому вирусу.

Основные пути передачи – воздушно-капельный и контактный.  

Взрослые пациенты обычно могут указать на определенные контакты с заболевшими членами семей, друзьями, знакомыми, либо на выезд в страны, с неблагоприятной эпидемиологической обстановкой.

Данные заключения, о которых речь пойдет ниже, были сделаны на основании анализа случаев заболеваемости среди детей в Сингапуре, Японии, Корее, Италии и Таиланде.

В Китае были зарегистрированы случаи заболевания среди родильниц и новорожденных. Самому младшему ребенку из заболевших было 30 часов от рождения. 

Изучался вопрос о передаче вируса от матери к плоду. В исследовании среди девяти беременных женщин с пневмонией, вызванной COVID-19, признаков внутриутробной инфекции, вызванной SARS-CoV-2 ,не оказалось.

Было показано, что новорожденные приобретают SARS-CoV-2 через близкий контакт с инфицированными матерями. Именно поэтому в национальных руководствах некоторых стран (Китай,США) рекомендовано раздельное пребывание матери и неврождённого  при выявленной коронавирусной инфекции у матери на период 14 дней после родов. Так же не рекомендуется кормить сцеженным грудным молоком в течение 14 дней, так как вирусные частицы проникают в грудное молоко. Однако, после выздоровления матери  сохранение грудного вскармливания возможно. Таким образом, вертикальный путь передачи от матери к плоду в настоящее время не подтвержден.

Инкубационный период в среднем составляет от 3 до 7 дней. При этом известны случаи с самым коротким инкубационным периодом в 1 день и с самым длинным – в 14 дней.

Клинические проявления SARS-CoV-2 у детей.

Дети с инфекцией COVID-19 могут не иметь никаких симптомов, а могут иметь повышение температуры тела, сухой кашель, жаловаться на усталость, иметь легкие поражения верхних дыхательных путей, включая заложенность носа и насморк. У некоторых пациентов встречаются желудочно-кишечные симптомы, включая дискомфорт и боли в животе, тошноту, рвоту и диарею. Большинство зараженных детей имеют умеренные клинические проявления, и хороший прогноз.

Большинство детей выздоровели в течение 1-2 недель от начала заболевания. Прогрессирование заболевания и поражение нижних отделов дыхательной системы встречалось очень редко. Пока до конца не ясно, почему коронавирусная инфекция имеет такое относительно легкое течение у новорождённых детей с незрелой иммунной системой, и приобретает тяжелые формы у взрослых людей, иммунитет которых должен быть более готовым для борьбы с инфекционными возбудителями. Возможно, это связано с тем, что у  новорожденных детей нет хронических заболеваний , осложняющих течение коронавирусной инфекции (артериальная гипертензия, диабет, хронические обструктивные болезни легких). Так же дети не принимают различные медицинские препараты, которые могут усугублять течение заболевания (например, нестероидные противовоспалительные средства и ряд других медикаментов)

Тяжелые случаи заболевания у взрослых с появлением дыхательной недостаточности, как правило, возникают через 1 неделю после начала заболевания и могут прогрессировать до острого респираторного дистресс-синдрома, септического шока, смещения кислотно-щелочного равновесия в сторону метаболического ацидоза и нарушения свертывания крови. К счастью, такая тяжелая клиническая картина среди детей встречается очень редко.

Первые данные о тяжелом течении заболевания у ребенка были получены из детской больницы г.Ухань. Годовалый мальчик был госпитализирован с диареей и рвотой, которые продолжались 6 дней, повышением температуры тела. Одышка появилась уже в день госпитализации.  В день поступления рентгенограммы грудной клетки ребенка показали правостороннюю пневмонию. Глоточные мазки на SARS-CoV-2 на второй и седьмой день поступления в стационар были отрицательными, но на восьмой день мазок стал положительным. Ребенок был переведен в отделение интенсивной терапии и подключен к аппарату искусственной вентиляции легких. Состояние маленького пациента улучшилось. На 10 день он был переведен на самостоятельное дыхание и, в итоге полностью выздоровел.

Таким образом, дети также восприимчивы к инфекции, и серьезное течение болезни может возникнуть и у них.

Хотя случаи COVID-19 были редки у младенцев и новорожденных, с 8 декабря 2019 года по 6 февраля 2020 года в Китае было зафиксировано девять случаев госпитализации детей с диагнозом COVID-19. Минимальный возраст поступивших детей был 1 месяц, а максимальный 11 месяцев. У 4 из 9 младенцев было повышение температуры, у 2 – легкое поражение верхних дыхательных путей, у 1 ребенка не было никаких симптомов, а у 2 – не было информации о наличии симптомов, но тест на SARS-CoV-2 был положительным. Время между поступлением и установлением диагноза был 1-3 дня. У всех девяти детей был по крайней мере один зараженный член семьи. Инфицирование ребенка при этом произошло после заражения члена семьи. Все девять младенцев не требовали интенсивной терапии или искусственной вентиляции легких, и у них не было серьезных осложнений.

Неонатальный диагноз SARS-CoV-2 инфекции должен соответствовать следующим критериям:

1. Наличие хотя бы одного клинического симптома, в том числе – повышение температуры тела,

сниженная активность или плохой аппетит, или одышка.

2. Односторонние или двухсторонние патологические изменения на рентгенограмме грудной клетки (по типу матового стекла).

3. Наличие диагностированной инфекции SARS-CoV-2 у члена семьи пациента или тесный контакт с людьми, которые могут иметь или у которых подтвердилась SARS-CoV-2 инфекция.

Всех детей с подтвержденной неонатальной инфекции SARS-CoV-2 следует госпитализировать в отделение интенсивной терапии новорожденных.

Эффективность противовирусных препаратов у детей неясна, а антимикробные препараты (антибиотики) могут быть применимы только к пациентам с возможной или доказанной вторичной бактериальной инфекцией. При тяжелом течении заболевания у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом показано применение легочного сурфактанта, вдыхание оксида азота, искусственная вентиляция легких, а в критическом состоянии – внутривенное введение глюкокортикоидов, иммуноглобулинов, гемодиализ и экстракорпоральное насыщение крови кислородом.

Выводы:

Текущая вспышка COVID-19 остается серьезной, SARS-CoV-2 высоко заразен. Хотя количество зарегистрированных случаев заболевания детей на данный момент мало, все же дети уязвимы в отношении этого вируса.

Оригинал статьи

Противовирусных препаратов для новорожденных и детей

Обзор

. 2017 декабрь; 64 (6): 1403-1415. DOI: 10.1016 / j.pcl.2017.08.014.

Принадлежности Расширять

Принадлежности

  • 1 Департамент педиатрии, Университет Алабамы в Бирмингеме, 1600 6th Avenue South, CHB 308, Бирмингем, AL 35233, США.Электронный адрес: [email protected]
  • 2 Департамент педиатрии, Университет Алабамы в Бирмингеме, 1600 6th Avenue South, CHB 308, Бирмингем, AL 35233, США.

Элемент в буфере обмена

Обзор

Claudette L Poole et al. Pediatr Clin North Am.2017 декабрь.

Показать детали Показать варианты

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

. 2017 декабрь; 64 (6): 1403-1415. DOI: 10.1016 / j.pcl.2017.08.014.

Принадлежности

  • 1 Департамент педиатрии, Университет Алабамы в Бирмингеме, 1600 6th Avenue South, CHB 308, Бирмингем, AL 35233, США. Электронный адрес: [email protected]
  • 2 Департамент педиатрии, Университет Алабамы в Бирмингеме, 1600 6th Avenue South, CHB 308, Бирмингем, AL 35233, США.

Элемент в буфере обмена

Полнотекстовые ссылки Опции CiteDisplay

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

Абстрактный

В этой статье рассматриваются клинически значимые одобренные противовирусные препараты, доступные для лечения младенцев и детей.Краткий обзор категорий лекарств, механизма действия, устойчивости, фармакокинетики и побочных эффектов представлен для наиболее часто назначаемых противовирусных препаратов. Рассматриваются следующие категории пациентов: лечение и профилактика гриппа, вируса простого герпеса новорожденных и врожденного цитомегаловируса, лечение и профилактика вирусных заболеваний у хозяина с ослабленным иммунитетом, а также краткое введение в противовирусные препараты, доступные для лечения гепатита B и гепатита C у детей.

Ключевые слова: Cytomegalovus; Гепатит; Вирус простого герпеса; Грипп.

Авторские права © 2017 Elsevier Inc. Все права защищены.

Похожие статьи

  • Клиническое применение противовирусных препаратов.

    Nahata MC. Nahata MC. Препарат Интелл Клин Фарм. 1987 Май; 21 (5): 399-405. DOI: 10.1177 / 106002808702100501. Препарат Интелл Клин Фарм. 1987 г. PMID: 3556126 Рассмотрение.

  • Фармакокинетические соображения при использовании противовирусных препаратов у новорожденных.

    Эниутина Е.Ю., Констанс Дж. Э., Стокманн К., Линакис М. В., Ю. Т., Роуэр Дж. Э., Балч А. Х., Шервин С. М.. Ениутина Е.Ю. и соавт. Мнение эксперта Drug Metab Toxicol. 2015; 11 (12): 1861-78. DOI: 10.1517 / 17425255.2015.1108963. Epub 2015 4 ноября. Мнение эксперта Drug Metab Toxicol. 2015 г. PMID: 26535960 Рассмотрение.

  • [Противовирусная химиотерапия].

    Эггерс HJ.Эггерс HJ. Monatsschr Kinderheilkd. 1986 Март; 134 (3): 122-9. Monatsschr Kinderheilkd. 1986 г. PMID: 3010086 Клиническое испытание. Немецкий.

  • Противовирусная терапия у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, трансплантацией и апластической анемией.

    Jancel T, Penzak SR. Jancel T, et al. Semin Hematol. 2009 Июль; 46 (3): 230-47. DOI: 10.1053 / j.seminimateol.2009.03.004. Semin Hematol. 2009 г. PMID: 19549576 Рассмотрение.

  • Терапия герпесвирусных инфекций у детей.

    Уитли Р.Дж. Уитли Р.Дж. Adv Exp Med Biol. 2008; 609: 216-32. DOI: 10.1007 / 978-0-387-73960-1_16. Adv Exp Med Biol. 2008 г. PMID: 18193668 Рассмотрение.

Условия MeSH

  • Противовирусные препараты / побочные эффекты
  • Противовирусные препараты / терапевтическое использование *
  • Вирусные заболевания / медикаментозная терапия *

LinkOut – дополнительные ресурсы

  • Источники полных текстов

  • Источники другой литературы

  • Медицинские

[Икс]

цитировать

Копировать

Формат: AMA APA ГНД NLM

Лечение | CMV Action

Лечение младенцев и детей, пораженных врожденным цитомегаловирусом, будет зависеть от многих факторов, включая наличие у них симптомов при рождении, их серьезность и время постановки диагноза.
В этом разделе описывается лечение, доступное в настоящее время для детей, у которых диагностирован диагноз в первые несколько недель жизни, включая преимущества и риски этого лечения.

Есть ли лечение врожденного ЦМВ?

Противовирусные препараты, такие как ганцикловир и валганцикловир, можно использовать для лечения детей с симптомами врожденного ЦМВ. Ганцикловир вводится внутривенно (в вену через «капельницу») и будет лекарством, используемым для детей, которые не могут принимать все пищу через рот, например, у недоношенных детей.Валганцикловир можно принимать внутрь, и его можно использовать для детей, которые кормятся нормально. Варианты лечения следует тщательно обсудить с врачом вашего ребенка и подобрать индивидуально в соответствии с потребностями вашего ребенка.

Когда следует использовать противовирусное лечение?

Противовирусное лечение рекомендуется для младенцев, если инфекция ЦМВ затронула центральную нервную систему, включая их слух, или значительно повлияла на другие органы. Лечение следует начинать в возрасте до четырех недель. Цель противовирусного лечения – уменьшить количество активного вируса, чтобы ребенок мог контролировать инфекцию с помощью собственной иммунной системы.

Следует ли лечить бессимптомных детей?

Большинство детей, рожденных с врожденным ЦМВ, протекает бессимптомно и не проявляет никаких симптомов при рождении. Однако к пяти годам у 15% людей может развиться потеря слуха. Обычно это поражает только одно ухо, но может поражать оба уха.

Противовирусное лечение бессимптомных новорожденных не рекомендуется, поскольку невозможно точно предсказать, у каких детей разовьется потеря слуха. В настоящее время нет доказательств того, что противовирусное лечение приносит пользу детям, у которых в более позднем возрасте развивается потеря слуха.Однако в настоящее время проводится исследование, чтобы лучше понять это.

Каковы преимущества противовирусного лечения?

Антивирусное лечение может помочь предотвратить потерю слуха или остановить ухудшение слуха и улучшить развитие общения. Эти преимущества наблюдались у двухлетних детей, центральная нервная система которых (головной и спинной мозг) уже была затронута ЦМВ, когда им был поставлен диагноз. В недавнем исследовании была отмечена небольшая положительная польза у младенцев, получавших шестимесячный курс лечения валганцикловиром, по сравнению с шестинедельным лечением.

Каковы риски противовирусного лечения?

Наиболее частым побочным эффектом противовирусного лечения является уменьшение количества лейкоцитов, которые помогают бороться с инфекцией. Примерно каждый пятый ребенок испытывает этот побочный эффект, чаще всего в первые несколько недель после начала противовирусного лечения. Реже противовирусное лечение может вызвать снижение количества тромбоцитов в крови (клеток, которые помогают свертыванию крови). В некоторых случаях также может поражаться печень.Анализы крови необходимы для тщательного наблюдения за кровяными тельцами и функцией печени. Если эти побочные эффекты действительно возникнут, возможно, придется на время прекратить прием противовирусных препаратов.

Решение о начале противовирусного лечения непросто. Потенциальные преимущества лечения необходимо учитывать наряду с потенциальными побочными эффектами лечения. Важно, чтобы у вас была возможность обсудить варианты противовирусного лечения и продолжительность лечения с врачом, имеющим опыт лечения детей с врожденным ЦМВ, например, детским инфекционистом.

Противовирусные подходы к лечению инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у новорожденных

ИСТОРИЯ ВОПРОСА

Инфекция новорожденных, вызванная вирусом простого герпеса (ВПГ), была впервые описана в 1930-х годах. В 1960-х годах было обнаружено, что несколько агентов, которые первоначально были разработаны как противоопухолевые препараты, обладают противовирусной активностью против ВПГ. С тех пор было признано, что лучший способ оценить безопасность и эффективность этих недавно открытых агентов для лечения редких, но серьезных инфекций герпеса – это многоцентровый подход.Следствием этого признания стало основание в 1972 году Чарльзом Алфордом и Ричардом Уитли из Университета Алабамы в Бирмингеме Совместной группы по изучению антивирусных препаратов (CASG), которая постоянно финансируется Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID). ) поскольку. Серия клинических испытаний лечения неонатального ВПГ, проведенная CASG, установила всемирный стандарт лечения неонатальных инфекций ВПГ.

ВПГ типов 1 и 2 разделяет, наряду с большинством других герпесвирусов человека, способность к эффективной передаче от человека к человеку из-за преобладания бессимптомных или легких инфекций, установления латентного периода и периодической реактивации с латентного периода и возобновления выделения вируса. , что может быть симптоматическим или бессимптомным.Эти свойства приводят к широкому распространению инфекций HSV среди населения. Заражение новорожденного происходит относительно редко, учитывая количество потенциальных контактов, но когда оно происходит, оно имеет разрушительные последствия: уровень смертности достигает 85% и до 60% выживших страдают серьезными неврологическими заболеваниями.

Многие исследования посвящены молекулярной биологии и патогенезу ВПГ. Нейротропизм и уклонение адаптивной иммунной системы хорошо описаны (1–4).Обширные исследования также были посвящены молекулярному механизму, участвующему в установлении латентного периода и вирусной реактивации. Несмотря на значительные успехи в нашем понимании биологии этого вируса, терапевтические цели остаются ограниченными, и разработка эффективной вакцины остается труднодостижимой.

Разработка противовирусных агентов требует идентификации небольших молекул, которые могут предпочтительно нарушать передачу или репликацию вируса, сводя к минимуму воздействие на хозяина.В настоящее время агенты, которые показали эффективность против ВПГ, включают видарабин, трифлуридин, ацикловир (и его пролекарство, валацикловир), ганцикловир (и его пролекарство валганцикловир), фоскарнет и цидофовир. Все эти агенты, за исключением фоскарнета, являются аналогами нуклеозидов, которые включаются в растущую вирусную цепь и препятствуют репликации вируса. Фоскарнет – это пирофосфат, который напрямую ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.

СТРУКТУРА ВИРУСА

HSV принадлежит к семейству Herpesviridae , которое включает более 100 членов, которые имеют схожие структуры и способность вызывать латентные инфекции.Вирион HSV состоит из одной линейной двухцепочечной молекулы ДНК, состоящей примерно из 152 пар нуклеотидов в центральном ядре. Ядро последовательно окружено икосадельтаэдрическим капсидом, состоящим из капсомеров, тегументом, состоящим из дополнительных вирусных белков, и липидной оболочкой, усеянной гликопротеинами и несколькими негликозилированными белками. HSV 1 и HSV 2 различаются по нуклеотидной последовательности и кажущимся размерам многих вирусных белков, которые они кодируют. Однако их геномы коллинеарны, имеют примерно 50% идентичность последовательностей и могут легко образовывать интертипные рекомбинанты в лаборатории.Несмотря на эту гомологию, для каждого вируса существуют уникальные антигенные детерминанты (1).

Присоединение и проникновение в клетки-хозяева опосредуются поверхностными гликопротеинами, которые также ответственны за индукцию иммунных ответов хозяина. Антигенная специфичность обеспечивается гликопротеином G (gG), а реакция антител позволяет различать HSV 1 (gG-1) и HSV 2 (gG-2) (5).

Два биологических свойства ВПГ, влияющих на неонатальное заболевание, – это нейровирулентность и латентный период.Во время инфекции ВПГ вирионы транспортируются ретроградным потоком по аксонам, которые соединяют точку входа в тело с ядрами сенсорных нейронов (6). Оказавшись в сенсорном ганглии, вирус устанавливает латентный период в течение жизни хозяина и периодически реактивируется, при этом вновь сформированный вирус перемещается по аксонам, чтобы распространиться на поверхность или рядом с исходной точкой проникновения. Нейровирулентность описывает склонность вируса к репликации в нейрональной ткани и разрушению нейронов, что продемонстрировано неонатальным HSV-заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) и герпетическим энцефалитом у детей старшего возраста и взрослых (5).

МЕХАНИЗМЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСОВ

Основные этапы жизненного цикла ВПГ включают прикрепление к клетке-хозяину с последующим проникновением. Попав внутрь клетки-хозяина, происходит несколько этапов. Внутри вириона содержатся белки и киназы, которые манипулируют представлением антигена в клетке, чтобы помочь избежать иммунного ответа, одновременно захватывая клеточный аппарат хозяина, чтобы инициировать производство вирусного белка и транскрипцию и репликацию вирусной ДНК. Транскрипция вирусного гена происходит в ядре клетки-хозяина, в то время как белки вирусного капсида производятся в цитоплазме клетки-хозяина и после образования транслоцируются из цитоплазмы в ядро, где эти белки капсида собираются и включают недавно транскрибированный геном герпеса ( Рисунок 1 ).Эти новообразованные капсиды вместе со сформированными белками-тегументами затем проходят через ядерную мембрану, приобретая первичную оболочку. В цитоплазме вирусные белки увеличиваются, и вирус затем высвобождается из клетки, приобретая вторую оболочку путем отпочкования (1, 7). Есть несколько шагов регулирования, которые будут управлять либо репликацией вируса, либо задержкой.

Зараженные клетки-хозяева выделяют две формы вирусных частиц в равных количествах. Это вирусные ДНК-содержащие инфекционные частицы, известные как H-частицы, и частицы аналогичного размера, в которых отсутствует капсид, содержащая вирусную ДНК, и поэтому они не являются инфекционными, известные как L-частицы.L-частицы состоят из тегумента, окруженного оболочкой с гликопротеинами, и, как полагают, содержат некоторые уникальные вирусные белки, которые могут способствовать уклонению от иммунитета (8).

Гены HSV делятся на три основных класса регуляции транскрипции: гены немедленного раннего (IE), отложенного раннего (DE) и позднего (L). Гены IE транскрибируются без какой-либо необходимости в синтезе нового постинфекционного белка и сильно стимулируются и дополняются белком тегумента, кодируемым UL48. Этот белок-тегумент взаимодействует с клеточными факторами и активирует транскрипцию гена IE (9–11).Транскрипция генов DE зависит от предварительного синтеза белков, кодируемых генами IE, но происходит до репликации ДНК. Гены DE кодируют семь белков, которые были определены как важные для репликации вирусной ДНК, а также большинство специфичных для вирусов ферментов и неструктурных белков. Только после начала синтеза вирусной ДНК L-гены начинают подвергаться транскрипции (7). На сегодняшний день большинство, если не все вирусные агенты против герпеса нацелены на репликацию вирусной ДНК.

Семь белков, идентифицированных как необходимые для синтеза ДНК, которые кодируются HSV, представляют собой ориджин-связывающий белок (OBP), кодируемый геном UL9; ICP8, кодируемый геном UL29; ДНК-полимераза HSV (Pol), кодируемая UL30, которая взаимодействует с белком, кодируемым UL42; и комплекс геликаза-примаза, кодируемый UL5, UL8 и UL52.Эти белки играют важную роль в репликационной вилке (12). UL9 OBP связывается со специфическими сайтами на цепи ДНК HSV в начале репликации, участвует в раскручивании спирали ДНК, взаимодействует с ICP8 для стимуляции активности геликазы и АТФазы и взаимодействует с UL42 для усиления 3′-5′-геликазной активности . ICP8 является основным одноцепочечным ДНК-связывающим белком HSV. Считается, что он играет роль в синтезе вирусной ДНК, контролирует экспрессию вирусных генов и участвует в формировании пререпликативных сайтов и компартментов репликации.Кроме того, считается, что он участвует в высоком уровне рекомбинаций, проявляемых во время инфекции HSV. Сообщается, что этот белок взаимодействует со многими вирусными и клеточными белками для реализации своих многочисленных функций, вирусными белками являются UL9, полимераза HSV, геликаза-примаза, UL12, ICP4 и ICP27. ДНК-полимераза Pol-UL42 имеет структуру, аналогичную структуре других альфа-подобных ДНК-полимераз, включая большой палец, ладонь и пальцы вместе с 3′-5′-экзонуклеазным доменом.

Есть два дополнительных домена: пре-Nh3-концевой домен и Nh3-концевой домен.Пре-Nh3-концевой домен важен для синтеза вирусной ДНК в инфицированных клетках. Роль Nh3-концевого домена все еще исследуется и напоминает роль некоторых РНК-связывающих белков (13). Pol HSV содержит апуриновую / апирмидиновую и 5′-дезоксирибозофосфатлиазную активность, обычно связанную с репарационными полимеразами (14). Pol HSV связывается с белком урацил-ДНК-гликозилаза HSV, известным как UL2, который не требуется для репликации вируса, но считается, что это взаимодействие может быть важным для координации синтеза и репарации ДНК.UL 42 связывается с Pol на одной поверхности, а другая поверхность опосредует связывание ДНК. Это важно для репликации вирусов, синтеза ДНК и точности репликации. Слишком сильное связывание с ДНК снижает репликацию вируса и точность репликации (15). Хеликаза-примаза HSV представляет собой гетеротример, состоящий из продуктов генов UL5, UL8 и UL52. Подкомплекс UL5 и UL52 демонстрирует ДНК-зависимую АТФазную, праймазную и геликазную активности. UL8 взаимодействует с другими компонентами механизма репликации, чтобы координировать прогресс репликационной вилки (16).

Этапы репликации вирусной ДНК начинаются со связывания UL9 с сайтом ориджина репликации ДНК. Вместе с ICP8 они искажают и дестабилизируют цепь ДНК в исходном сайте. Затем рекрутируется комплекс геликаза-примаза для раскручивания дуплекса ДНК и синтеза коротких праймеров РНК для инициации репликации ДНК. Последним из белков репликации герпеса, задействованных в вилке, по-видимому, является двухсубъединичная полимераза Pol-UL42 (, рис. 2, ). Считается, что после того, как полимеразный комплекс рекрутируется в репликационную вилку, он катализирует синтез ведущей и отстающей цепи ДНК.Считается, что взаимодействие с путями репарации / рекомбинации клетки-хозяина участвует в производстве конкатемерной ДНК HSV, что является важным этапом для создания потомства вируса. Упаковочное оборудование распознает конкатемеры, длина которых превышает единицу длины, во время инкапсидации. Инфекция HSV приводит к резкой реорганизации ядра инфицированной клетки. Это включает перемещение клеточных белков и упорядоченную сборку компартментов репликации. Компартменты репликации – это большие глобулярные домены в ядре инфицированных клеток, в которых, как полагают, происходят экспрессия генов, репликация ДНК, а также расщепление и упаковка ДНК (17).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Определение эпидемиологии инфекций HSV основывается на исследованиях серологической распространенности, поскольку большинство инфекций протекает бессимптомно или атипично. Только за последние 20 лет стали доступны коммерчески доступные серологические тесты, которые могут надежно отличить ВПГ 1 от ВПГ 2 (18). Исследования серологической распространенности показывают, что инфекции HSV 1 и HSV 2 распространены во всем мире (19). Эти инфекции обычно не смертельны, но вирусы создают латентный период, в результате чего более одной трети населения мира имеют рецидивирующие инфекции, способные передавать инфекцию восприимчивым хозяевам во время реактивации вируса (1).Хотя эти два вируса обычно передаются разными путями и поражают разные участки тела, между их эпидемиологией и клиническими проявлениями существует значительное совпадение. И HSV 1, и HSV 2 могут передаваться вертикально от матери к ребенку перинатально и вызывать заболевание у новорожденного.

Рецидивирующая инфекция – наиболее частая форма инфекции во время беременности (20). Было подсчитано, что от 20% до 30% беременных женщин являются серопозитивными по ВПГ 2 (21, 22). Если эти женщины выделяют ВПГ в половые пути во время родов, примерно у 2% их новорожденных детей разовьется неонатальный ВПГ.Однако риск передачи инфекции новорожденному значительно выше и составляет 25–60% для младенцев, рожденных от матерей, инфицированных первичным генитальным вирусом простого герпеса 1 или 2 типа во время беременности (23). Считается, что снижение передачи при реактивированной инфекции связано с наличием противовирусных антител, которые проникают через плаценту и защищают новорожденного от развития болезни. Примерно две трети женщин, зараженных генитальным герпесом во время беременности, не имеют симптомов, указывающих на генитальную инфекцию (24), а 60–80% случаев неонатального ВПГ возникают у младенцев, матери которых не имеют признаков генитальной инфекции ВПГ на момент заражения. роды, ни история генитального герпеса в анамнезе, ни половой партнер, сообщающий о генитальном герпесе в анамнезе (24–28).Эти статистические данные показывают, насколько сложно определить ребенка с риском неонатального ВПГ.

И ВПГ 1, и ВПГ 2 могут вызывать заболевание у новорожденных, при этом тяжесть заболевания обычно хуже при инфекциях ВПГ 2. Младенцы, зараженные ВПГ, обычно заражаются инфекцией во время родов при контакте с генитальными выделениями, содержащими вирус, у женщин с симптомами или бессимптомно (29).

ВПГ 2 обнаруживается в генитальных секретах во время родов путем посева у 2% серопозитивных женщин и методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) у 8–15% женщин, серопозитивных на ВПГ 2 (30, 31).Несмотря на воздействие ВПГ при рождении, менее чем у 2% младенцев разовьется болезнь (24, 28, 32).

Во всем мире ВПГ 2 является наиболее частой причиной половых инфекций. Однако за последние два десятилетия произошел сдвиг в эпидемиологии генитального ВПГ у женщин европеоидной расы, и в настоящее время ВПГ 1 является преобладающей причиной генитальной инфекции (33). Исследования серологической распространенности также продемонстрировали сдвиг во времени заражения: более высокая доля женщин из более высокого социально-экономического положения инфицирована ВПГ 1 в детородном возрасте.Эти эпидемиологические сдвиги повлияли на распространенность неонатального ВПГ.

Заболеваемость неонатальным вирусом простого герпеса

В нескольких исследованиях была предпринята попытка оценить заболеваемость неонатальным вирусом простого герпеса в Соединенных Штатах. В базе данных Kid’s Inpatient проекта «Стоимость и использование здравоохранения» были изучены истории болезни новорожденных в возрасте 60 дней и младше на момент поступления и выявлено, что в 2006 г. общая частота встречаемости составила 9,6 случая на 100 000 живорождений (34). Исследование, проведенное в Нью-Йорке, показало, что среднегодовой уровень заболеваемости составляет 13.3 случая на 100 000 живорождений в период с 2006 по 2010 год, из которых 41% были HSV типа 1 (35). Ретроспективный анализ административных претензий из Национальной эталонной базы данных по управляемой медицинской помощи Интегрированной медицинской информации показал, что в период с 1997 по 2002 год показатель составил 60 случаев на 100 000 живорождений (36). А совсем недавно исследование крупных национальных баз данных показало, что в 2012 году показатель составил 52,4 случая на 100 000 живорождений (37). Из этих исследований мы можем сделать вывод, что уровень заболеваемости по стране составляет от 13 до 60 случаев на 100 000 живорождений.Этот оценочный уровень заболеваемости сопоставим с другими перинатально приобретенными неонатальными заболеваниями, для которых проводятся скрининговые вмешательства или которые подлежат регистрации. Зарегистрированная заболеваемость врожденным сифилисом в 2015 г. составила 12,4 случая на 100 000 живорождений (38). Перинатально зараженный ВИЧ в 2013 г. оценивался в 7,1 случая на 100 000 живорождений для чернокожих / афроамериканцев и 0,6 на 100 000 живорождений для белых (39). С тех пор, как в середине 1990-х гг. Были начаты стратегии активной профилактики стрептококковой инфекции неонатальной группы B, заболеваемость ранней инфекцией снизилась с 1700 случаев на 100 000 живорождений в 1993 г. до 220 случаев на 100 000 живорождений в 2016 г. (40).В 2015 году было зарегистрировано всего 37 случаев перинатального вируса гепатита B по данным Национальной системы надзора за заболеваниями, подлежащими уведомлению (CDC) (41). Основываясь на этих данных, многие эксперты рекомендовали, чтобы неонатальная болезнь ВПГ была обозначена как состояние, подлежащее регистрации, чтобы помочь лучше информировать стратегии профилактики.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Врожденный (внутриутробный) ВПГ возникает в результате трансплацентарной инфекции и крайне редко встречается примерно у 1 из 300 000 родов (42).У пораженных младенцев обнаруживаются признаки поражения кожи, глаз и мозга. На коже наблюдаются рубцы, активные поражения, гипо- и гиперпигментация, кожная аплазия и эритематозная макулярная экзантема. Глазные признаки включают микрофтальмию, дисплазию сетчатки, атрофию зрительного нерва и хориоретинит. Обнаружения головного мозга включают микроцефалию, энцефаломаляцию, гидранэнцефалию и внутричерепные кальцификации. Эта форма инфекции отличается высокой смертностью и заболеваемостью (43, 44).

Перинатальное заражение – наиболее распространенный путь передачи, при котором новорожденный сталкивается с инфицированными ВПГ генитальными выделениями во время родов.На его долю приходится примерно 85% случаев неонатального ВПГ. Перинатальная инфекция может быть вызвана вирусом простого герпеса 1 или 2 типа.

Третий путь передачи – это постнатальная инфекция. Причиной почти всегда является ВПГ 1, и заражение происходит при контакте с родителями, другими членами семьи или персоналом больницы, из-за которых ВПГ 1 выделяется со слизистой оболочки полости рта или пальцев (герпетический белок) (45). Примерно 10% всех случаев неонатального ВПГ передаются послеродовым путем.

ВПГ новорожденных подразделяется на три клинические категории, каждая из которых связана с различными клиническими проявлениями и исходами.

Заболевания кожи, глаз и рта

Заболевания кожи, глаз и рта (SEM) вызываются инфекциями, которые ограничиваются кожей, глазами и слизистыми оболочками ( Рисунок 3 a , b ) . До появления противовирусных препаратов на эту форму приходилось примерно 18% всех случаев неонатальных заболеваний, но с момента введения противовирусной терапии на ранних этапах она составляет примерно 45% случаев (25). Младенцы с заболеванием SEM не имеют признаков поражения внутренних органов или инфекции ЦНС.У этих пациентов может быть преходящая виремия, о чем свидетельствует обнаружение ДНК ВПГ с помощью ПЦР, и без лечения вероятно развитие инфекции, вызывающей либо дисфункцию органа, либо заболевание ЦНС. Многие из этих младенцев будут иметь везикулярные поражения кожи или слизистой оболочки, часто в месте травмы (например, в местах расположения электродов на черепе). Однако у многих могут быть неспецифические симптомы, такие как лихорадка, переохлаждение или плохое питание. Некоторые младенцы могут проявлять поражение только глаз, о чем свидетельствует инъекция в конъюнктиву, которая может оставаться конъюнктивитом, но может прогрессировать до кератита.С недавним добавлением ПЦР-анализа крови к диагностике неонатального ВПГ у некоторых младенцев будет положительный результат ПЦР-анализа крови без каких-либо других отклонений. Текущая рекомендация состоит в том, чтобы классифицировать этих младенцев как имеющих болезнь SEM. При своевременном системном лечении эта классификация болезней имеет наилучший прогноз.

Заболевание центральной нервной системы

Инфекции, связанные с ЦНС, составляют 30% случаев неонатального ВПГ и требуют либо доказательства заболевания ЦНС в виде клинических припадков, аномалий ЭЭГ, аномалий визуализации ЦНС, плеоцитоза спинномозговой жидкости (ЦСЖ) или обнаружения ВПГ из спинномозговой жидкости или головного мозга с помощью ПЦР или посева.Заболеваемость инфекцией ЦНС выше для ВПГ 2, чем для ВПГ 1, и включает задержку развития, эпилепсию, слепоту и когнитивные нарушения. Терапия ацикловиром значительно улучшила выживаемость, но у 50% выживших новорожденных с инфекцией ЦНС ВПГ 2 в возрасте 1 года будут наблюдаться неврологические отклонения от умеренной до тяжелой (46, 47).

Диссеминированное заболевание

Исторически диссеминированное заболевание составляло примерно от половины до двух третей всех неонатальных заболеваний.В эпоху противовирусного лечения эта доля снизилась до 25% (25). Распространенное заболевание имеет самый высокий уровень смертности и приводит к полиорганной дисфункции с гепатитом, пневмонитом и коагулопатией. Распространенное заболевание может иметь или не иметь связанных кожных проявлений ( Рисунок 3 c ) или свидетельства заболевания ЦНС. Даже при противовирусной терапии риск смерти составляет до 30% (46, 47).

ДОСТИЖЕНИЯ В ДИАГНОСТИКЕ

В предыдущие десятилетия диагностика инфекции ВПГ основывалась на выделении вируса из инфицированных тканей с использованием культуры клеток.Применение ПЦР в качестве диагностического инструмента для обнаружения ВПГ в клинических образцах значительно улучшило чувствительность, с помощью которой можно ставить диагноз неонатального заболевания, классификацию категории заболевания и терапевтический результат.

CASG оценила образцы спинномозговой жидкости 77 новорожденных с ВПГ, которые участвовали в первоначальных терапевтических испытаниях видарабина и ацикловира в 1980-х годах, на ДНК ВПГ с помощью ПЦР. В ходе этого исследования было обнаружено, что у 24% младенцев, изначально классифицированных как страдающие SEM-заболеванием, ВПГ был восстановлен из сохраненных образцов ЦСЖ с помощью ПЦР, у 19 ВПГ был выделен из ЦСЖ после завершения 10 дней противовирусного лечения и 95% испытали значительную заболеваемость или смертность (48).Общая чувствительность в этом исследовании составила 80%, а специфичность – 71%, что было связано с обнаружением ДНК ВПГ в спинномозговой жидкости семи младенцев, которые ранее были классифицированы как страдающие SEM-болезнью. Эти результаты были аналогичны результатам шведского исследования хранящихся образцов спинномозговой жидкости от пациентов с диагнозом неонатальный ВПГ в период с 1973 по 1996 год (49). Несколько других исследований подтвердили чувствительность и специфичность ПЦР для диагностики неонатального ВПГ (50, 51). Текущая рекомендация состоит в том, чтобы получить CSF в конце 21 дня лечения, чтобы определить клиренс HSV с помощью ПЦР, поскольку данные показывают, что сохранение HSV в CSF связано с повышенным риском смерти или значительной неврологической заболеваемостью (52, 53) .

В последнее время применение ПЦР было распространено на образцы цельной крови с целью повышения точности диагностики для выявления неонатального ВПГ. Ретроспективное исследование выявило 1 пациента из когорты 21 новорожденного, инфицированного ВПГ, у которых ВПГ был обнаружен только с помощью ПЦР крови. Этот ребенок имел результаты CSF, согласующиеся с заболеванием CNS HSV, но CSF HSV PCR и поверхностные культуры HSV были отрицательными. Состояние младенца улучшилось после терапии ацикловиром (54). В другом исследовании было обнаружено, что 5 младенцев из группы из 47 пациентов прошли ПЦР крови как единственный положительный вирусологический тест (55).Интересно, что в этом же исследовании изучалась корреляция вирусной нагрузки с исходом. Риск смерти был в 4,1 раза выше на каждую единицу увеличения log 10 копий / мл для вирусной нагрузки крови, но не было корреляции между неврологическим исходом и вирусной нагрузкой в ​​спинномозговой жидкости. Для шести младенцев с диссеминированным заболеванием, у которых можно было проанализировать клиренс HSV из крови во время лечения ацикловиром, модель однофазного экспоненциального распада воспроизводила кинетику первичного клиренса у этих младенцев со средним периодом полувыведения вируса, равным 1.26 дн. У пяти младенцев первичный клиренс продолжался до исчезновения, а у одного младенца за 21-дневной фазой первичного клиренса последовала стойкая низкоуровневая виремия, продолжавшаяся 75 дней до исчезновения (55). Остается определить, можно ли и каким образом эти результаты исследований более широко применять в клинической сфере (56).

ЛЕЧЕНИЕ

История противовирусных средств для лечения инфекции HSV

Первыми противовирусными препаратами, обладающими противовирусной активностью против HSV, были аналоги нуклеозидов, первоначально разработанные как противораковые препараты.Эти первые агенты оказались токсичными при системном применении, что привело к их ограниченному применению в качестве местных агентов для лечения кератита, вызванного вирусом простого герпеса. Идоксуридин стал первым противовирусным средством в 1962 году, когда было продемонстрировано клиническое излечение от кератита простого герпеса (57). Применение препарата было ограничено местным применением, поскольку системное введение было слишком токсичным без демонстрации эффективности (58). Трифлуридин, разработанный в 1960-х годах, имел ограниченную биодоступность, так как он быстро расщеплялся до неактивного метаболита тимидинфосфорилазой, ферментом, обнаруженным в желудочно-кишечном тракте и печени (59).В 1972 году было опубликовано первое исследование, демонстрирующее эффективность трифлуридина в качестве местного средства для лечения язв роговицы, вызванных вирусом простого герпеса (60).

В основном благодаря знаковым клиническим испытаниям, проведенным с аденинарабинозидом (также известным как видарабин или 1-β-d-арабинофуранозиладенин), другим противораковым препаратом, синтезированным в 1960-х годах, противовирусное средство, применяемое системно, продемонстрировало клинически значимую эффективность в отношении лечение опасных для жизни инфекций HSV и вируса ветряной оспы (VZV).Это новое соединение было впервые показано в 1972 г. при местном применении для лечения кератита, вызванного вирусом простого герпеса (61, 62). Многоцентровые совместные клинические испытания, проведенные NIAID и CASG, установили эффективность системного видарабина в лечении неонатальных инфекций HSV (63, 64), энцефалита HSV (65), инфекции VZV (66) и инфекций вируса герпеса у пациентов с ослабленным иммунитетом (66, 67). Однако внутривенный видарабин недоступен в США с 1992 года.

Открытие ацикловира стало результатом программы скрининга, проводимой Фондом Берроуза Велкома, которая была начата в 1960-х годах. Были проведены клинические испытания, и первая форма препарата, которая была доступна для клинического использования, была местным средством для лечения ВПГ 1 и 2 в 1982 г. (68). Таблица 1 обобщает противовирусные средства, которые эффективны против ВПГ.

НАЖМИТЕ ДЛЯ ПРОСМОТРА

Таблица 1

Противовирусные средства, эффективные против вируса простого герпеса (ВПГ)

Знаковые клинические испытания неонатальных терапевтических средств для лечения ВПГ

В до-противовирусную эру 85% младенцев с диссеминированным неонатальным ВПГ заболеванием и 50% младенцы с поражением ЦНС ВПГ умерли к одному году жизни (63).

В 1980 г. были опубликованы результаты клинического исследования, проведенного CASG по оценке эффективности видарабина для лечения неонатальной инфекции ВПГ. Всего в исследование было включено 56 младенцев, 13 с заболеванием SEM, 16 с ЦНС и 27 с диссеминированным заболеванием. Смертность среди младенцев с диссеминированным заболеванием снизилась с 85% до 57%, а среди детей с заболеванием ЦНС с 50% до 10% с улучшением отдаленных результатов у всех выживших (63). Последующее исследование, проведенное той же группой, подтвердило эти результаты (64).

Затем CASG провела контролируемое испытание, сравнивающее видарабин с ацикловиром при неонатальной инфекции ВПГ, и опубликовала результаты в 1991 году. В это исследование с 1981 по 1988 год включали новорожденных с вирусологически подтвержденным ВПГ. Девяносто пяти младенцам случайным образом назначали видарабин. в дозе 30 мг / кг / день, вводимой в виде непрерывной инфузии в течение 12 часов, и 107 младенцам – ацикловир в дозе 10 мг / кг / сутки, вводимой каждые 8 ​​часов в течение 10 дней. В этом исследовании сделан вывод об отсутствии разницы между видомарабином и ацикловиром ни по смертности, ни по заболеваемости.Благодаря простоте применения ацикловир стал рекомендованным средством лечения неонатальных инфекций HSV (69). Первоначально рекомендованная продолжительность лечения составляла 10 дней для всех трех категорий ВПГ, но, учитывая очевидное прогрессирование заболевания и плохие исходы для младенцев с ЦНС или диссеминированным заболеванием, было принято решение о продлении продолжительности терапии.

С развитием ПЦР в качестве диагностического метода для обнаружения ВПГ было проведено ретроспективное исследование для оценки применения тестирования ПЦР для обнаружения ВПГ в спинномозговой жидкости.Были использованы образцы спинномозговой жидкости, которые были сохранены из этих двух предыдущих испытаний. Это исследование подтвердило чувствительность и специфичность ПЦР как диагностического метода и продемонстрировало, что в нескольких образцах спинномозговой жидкости младенцев по-прежнему обнаруживалась ДНК ВПГ после завершения 10 дней лечения, что было связано с отрицательными долгосрочными результатами. Кроме того, у нескольких младенцев, которые изначально были классифицированы как имеющие заболевание SEM, был HSV в их спинномозговой жидкости, что объясняет, почему у этих младенцев развились долгосрочные неврологические последствия (48).

Используя эти данные, CASG провела испытание для оценки безопасности и эффективности высоких доз ацикловира внутривенно (20 мг / кг / доза каждые 8 ​​часов), которые вводили в течение 21 дня. Участники, включенные в это исследование, в основном были младенцами с ЦНС или диссеминированным заболеванием, и лишь у нескольких из них было заболевание SEM. Благодаря более высокой дозе и более длительной продолжительности лечения смертность снизилась до 29% для диссеминированного заболевания и 4% для заболевания ЦНС. Это исследование продемонстрировало безопасность и превосходную эффективность высоких доз ацикловира как в отношении смертности, так и неврологических исходов у младенцев с диссеминированным заболеванием или поражением ЦНС.Было обнаружено, что обратимая нейтропения является наиболее частым нежелательным явлением (47).

Для изучения стойкости неблагоприятных неврологических исходов у детей после лечения неонатального ВПГ, а также наблюдаемых частых рецидивов кожных поражений, CASG провела исследование для оценки эффективности перорального подавления ацикловира после завершения соответствующей продолжительности парентерального введения. ацикловир для лечения острого неонатального ВПГ. В этом исследовании младенцы с заболеванием ЦНС или SEM были рандомизированы для шести месяцев пероральной супрессивной терапии ацикловиром или плацебо.Представляющими интерес исходами были неврологическое развитие, как определено по шкале Бейли для оценки развития младенцев, проведенной в возрасте 12 месяцев, и рецидив кожных поражений. Это исследование продемонстрировало статистическое улучшение оценки развития младенцев по шкале Бейли для младенцев с заболеванием ЦНС, получавших пероральную супрессивную терапию, но не у младенцев с заболеванием SEM, что неудивительно, учитывая отсутствие неврологических последствий у детей с заболеванием SEM, у которых заболевание CNS участие было исключено ПЦР-тестированием спинномозговой жидкости.Обе группы ЦНС и SEM продемонстрировали значительное снижение риска кожного рецидива (70).

Ацикловир (Ациклогуанозин; Зовиракс

® )

Ацикловир – синтетический аналог пуринового нуклеозида, активный против ВПГ 1 и 2 и ВЗВ. Дозы ацикловира для 50% -ного ингибирования HSV 1 и 2 находятся в диапазоне 0,1-1 мкМ, тогда как 50% -ное ингибирование для клеток-хозяев, продемонстрированное культурой клеток Vero, составляет 300 мкМ, а в клеточной линии W138 человека больше, чем 3000 мкМ (71).Ацикловир выпускается в формах для внутривенного, перорального и местного применения. Ацикловир натрия представляет собой стерильный лиофилизированный порошок только для внутривенного введения. Химическое название – мононатриевая соль 2-амино-1,9-дигидро-9 – [(2-гидроксиэтокси) метил] -6H-пурин-6-она. Пероральная суспензия ацикловира содержит 200 мг ацикловира на 5 мл суспензии, а химическое название – 9 – [(2-гидроксиэтокси) метил] гуанин.

Механизм противовирусного действия.

Ацикловир подвергается первой стадии фосфорилирования до монофосфата ацикловира с помощью специфической тимидинкиназы (ТК) вируса герпеса.Превращение моно- в дифосфат ацикловира катализируется гуанилаткиназой клетки-хозяина, а преобразование ди- в трифосфатную форму катализируется несколькими другими клеточными ферментами. Критический шаг, обеспечивающий селективность ацикловира, является первым шагом в этой последовательности, поскольку специфичность HSV-TK сильно отличается от специфичности нормальных клеточных TK. Клеточные TK и HSV-TK очень похожи в отношении их активности с их нормальным субстратом, тимидином; однако ацикловир связывается с HSV-TK в 200 раз лучше, чем с клеточными TK, и фосфорилируется вирусным ферментом со скоростью в 3 миллиона раз быстрее.Как только трифосфат ацикловира включается в растущую вирусную цепь ДНК, это приводит к обрыву цепи, потому что ацикловир не имеет 3′-гидроксильной группы, на которой можно продолжить удлинение ( Рисунок 4 ). Кроме того, вирусная ДНК-полимераза инактивируется за счет прочного связывания с терминированной матрицей и, по оценкам, связывается в 50 раз лучше, чем активная матрица (71).

Фармакокинетика.

Концентрация ацикловира в спинномозговой жидкости составляет примерно 50% от уровня в плазме.Выведение неизмененного препарата через почки является основным путем выведения, составляя 62–91% дозы, и при почечной недостаточности требуется корректировка дозировки. Абсорбция перорального ацикловира медленная и непостоянная, с биодоступностью всего 15–30% (72).

Валацикловир (Valtrex

® )

Валацикловир представляет собой l-валиловый эфир ацикловира. Это пролекарство для перорального применения, которое претерпевает быстрый метаболизм первого прохождения в печени и кишечнике под действием валацикловиразы с превращением в ацикловир и незаменимую аминокислоту l-валин (73).Валацикловир имеет улучшенную пероральную биодоступность по сравнению с пероральным ацикловиром. Биодоступность ацикловира после приема валацикловира по сравнению с пероральным приемом ацикловира составляет 54%, что намного выше, чем при пероральном приеме ацикловира. В исследованиях на взрослых пероральные дозы валацикловира 2000 мг четыре раза в день приводили к аналогичной площади под кривой для ацикловира по сравнению с внутривенным введением 10 мг / кг три раза в день (74).

Педиатрическое исследование было проведено с целью установления безопасности и фармакокинетики валацикловира у детей от 1 месяца до 11 лет.Однако из-за недостаточного количества детей младше трех месяцев, включенных в исследование, рекомендации по дозировке были даны только для детей в возрасте трех месяцев и старше. Пероральная суспензия ацикловира лучше изучена в этой более молодой возрастной группе и остается препаратом первого выбора для пероральной супрессивной терапии после неонатальной инфекции ВПГ (75).

Устойчивость к противовирусным препаратам

Ацикловир предпочтительно поглощается клетками, инфицированными ВПГ и первоначально фосфорилированными кодируемым вирусом ферментом ТК.Именно этот атрибут делает его очень селективным по отношению к вирусной полимеразе и нетоксичным по отношению к клеткам-хозяевам. Устойчивость возникает из-за мутаций в гене, кодирующем TK, в результате чего фермент больше не связывается с ацикловиром. Реже устойчивость развивается в результате мутаций в гене, кодирующем вирусную ДНК-полимеразу. Резистентность обычно возникает после воздействия препарата. Предполагается, что воздействие лекарств способствует репликации мутантных субпопуляций, которые уже присутствуют, в результате чего устойчивые к ацикловиру штаммы становятся доминирующими, что приводит к неэффективности лечения (76).Клинически значимая резистентность к ацикловиру чаще всего возникает у лиц с ослабленным иммунитетом, у которых иммунитет хозяина не может адекватно способствовать подавлению вируса.

Резистентность следует ожидать клинически, когда болезнь ВПГ прогрессирует, несмотря на терапию ацикловиром. В таких ситуациях вирусные изоляты должны быть проверены на устойчивость и лежащую в основе молекулярную причину, если она обнаружена. В большинстве случаев препаратом выбора для лечения устойчивого к ацикловиру ВПГ является фоскарнет. Было зарегистрировано несколько случаев подтвержденной устойчивости к ацикловиру неонатального ВПГ как у матерей, получающих супрессивную терапию ацикловиром, так и у женщин, ранее не получавших лечения (77–79).

Фоскарнет

Фоскарнет, фосфонмуравьиная кислота, является аналогом пирофосфата. Он тесно связан с фосфоноуксусной кислотой. Оба эти соединения явно подавляют функции ДНК-полимераз герпесвируса. Они ингибируют удлинение цепи ДНК, предотвращая обмен пирофосфата. Пирофосфатный обмен требуется ДНК-полимеразе для включения нуклеотидтрифосфатных субстратов в растущую цепь ДНК. Фоскарнет конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу путем конкурентного ингибирования с пирофосфатом, блокируя сайт связывания пирофосфата на ферменте вирусной ДНК-полимеразы и препятствуя обмену пирофосфата.Кроме того, как только фоскарнет связывается с ДНК-полимеразой, этот комплекс ингибирует высвобождение полимеразы фоскарнет-ДНК из матричного праймера. Фоскарнет обладает активностью против ДНК-полимеразы клетки-хозяина, но требует в 100-200 раз более высокой концентрации по сравнению с активностью против вирусной ДНК-полимеразы. Противовирусная активность фоскарнета была впервые продемонстрирована в 1978 году. Он продемонстрировал активность в отношении вирусов HSV 1, HSV 2, VZV, вируса Эпштейна – Барра, цитомегаловируса (CMV), ВИЧ и вирусов гриппа.

Устойчивость HSV к фоскарнету легко достигается путем пассажа вируса дикого типа в присутствии лекарства. Мутации, связанные с устойчивостью, полностью локализуются в гене вирусной ДНК-полимеразы и приводят к измененному ферменту полимеразы, который проявляет измененную кинетику нуклеозидтрифосфатов (80).

Фармакокинетических данных о фоскарнете у новорожденных нет; на сегодняшний день есть только отчеты о случаях, описывающих использование фоскарнета у новорожденных. Foscarnet не одобрен для использования у детей; тем не менее, рекомендации CDC рекомендуют его при инфекциях CMV, HSV, устойчивых к ацикловиру, и VZV у младенцев и детей, которые были инфицированы ВИЧ или являются ВИЧ-положительными.Внутривенное введение фоскарнета в дозе 120 мг / кг / день в два приема было рекомендовано в качестве терапии второй линии при неонатальной ЦНС или диссеминированной инфекции HSV в случаях нехватки ацикловира. В литературе есть четыре сообщения о случаях, описывающих использование фоскарнета у новорожденных. Два из этих отчетов были посвящены лечению врожденного ЦМВ-заболевания, а два – лечению неонатального ВПГ-заболевания устойчивым к ацикловиру вирусом из-за мутаций в гене TK. Электролитных нарушений у этих детей не описано.Фоскарнет является хелатором двухвалентных катионов, поэтому можно ожидать дисбаланса электролитов и дефицита минералов (81).

Альтернативные методы лечения: терапия антителами

Высокие титры нейтрализующих антител, полученных трансплацентарно новорожденными, снижают риск инфицирования после контакта с ВПГ во время родов (82). У новорожденных, инфицированных ВПГ, уровни нейтрализующих антител к ВПГ, по-видимому, коррелируют со степенью заболевания, а высокие уровни связаны с локализованным заболеванием (83, 84).

При оценке эффективности введения поли- или моноклональных нейтрализующих антител против ВПГ несколько животных моделей неонатального ВПГ продемонстрировали как защитный эффект при введении до инфицирования (85), так и снижение смертности при введении отдельно во время или до на второй день после инфицирования и с 82% до 44% при назначении вместе с ацикловиром на третий день после заражения (86).

ПРОФИЛАКТИКА

Самой большой проблемой для эффективных стратегий профилактики является тот факт, что от 60% до 80% случаев неонатальной болезни ВПГ возникает у женщин, у которых в анамнезе не выявлена ​​инфекция ВПГ.Текущие стратегии профилактического вмешательства были нацелены на женщин, у которых были активные поражения, вызванные ВПГ во время родов, которые составляют меньшинство женщин, активно избавляющихся от ВПГ, или женщин с известным анамнезом рецидивов ВПГ на половых органах, чьи младенцы имеют менее чем 2% риск заражения ВПГ.

Два исследования продемонстрировали снижение риска заражения детей ВПГ у женщин с активными поражениями половых органов при выполнении кесарева сечения (87, 88). Эти отчеты привели к тому, что Американский колледж акушеров и гинекологов обновил свои рекомендации в 1999 году, чтобы рекомендовать кесарево сечение, если у матери во время родов есть генитальные поражения ВПГ или продромальные симптомы (89).Однако анализ этого подхода показал, что 1580 дополнительных родов кесарева сечения будут выполнены для каждого предотвращенного неблагоприятного неонатального исхода, и 0,57 случаев материнской смерти произойдет на каждую неонатальную смерть, предотвращенную с помощью этого подхода (90, 91). Более того, неонатальная инфекция произошла, несмотря на кесарево сечение, проведенное до разрыва плодных оболочек (25).

Было проведено несколько исследований эффективности пероральной супрессивной терапии ацикловиром в конце беременности для предотвращения рецидивов генитального ВПГ.Ацикловир в Регистре беременностей регистрировал исходы беременностей, при которых внутриутробное воздействие ацикловира или валацикловира имело место в период с 1984 по 1998 год. Никаких различий в отношении исходов плода или врожденных дефектов не наблюдалось, хотя цифры были слишком малы, чтобы сделать какие-либо окончательные выводы. выводы (92). Было проведено несколько небольших исследований для изучения эффективности пероральной супрессивной терапии ближе к концу беременности и предположения о снижении частоты кесарева сечения для показания генитального ВПГ (93–95).Субклиническое выделение не полностью подавлено у пациентов, изученных на сегодняшний день (96), и неонатальная болезнь ВПГ была зарегистрирована у младенцев, рожденных женщинами, получающими супрессивную терапию ацикловиром во время беременности (79).

Ввиду ограниченных вмешательств, направленных на предотвращение неонатальных инфекций, упор был сделан на раннем распознавании и начале противовирусной терапии. Исследование, посвященное сравнительным результатам у младенцев с неонатальным заболеванием ВПГ, получавших противовирусное лечение в период между двумя периодами лечения, 1981–1988 и 1989–1997, обнаружило, что не было достигнуто никакого прогресса в сокращении интервала между появлением симптомов ВПГ и началом лечения. противовирусная терапия (46).После этого отчета несколько центров разработали клинические схемы лечения новорожденных с лихорадкой, и в будущем необходимо провести сравнительные исследования этих подходов, чтобы оценить, улучшают ли они исходы при неонатальной ВПГ.

Разработка вакцины

Золотым стандартом профилактики неонатального ВПГ будет разработка безопасной и эффективной вакцины. Хотя было несколько программ, направленных на разработку вакцины, все попытки до настоящего времени были безуспешными.Самой последней вакциной-кандидатом была вакцина субъединицы HSV 2 gD с адъювантом квасцов и 3-деацилированным монофосфориллипидом А. Эта вакцина показала первые многообещающие результаты в двух крупных исследованиях фазы III, но в крупном клиническом испытании фазы III, проведенном GlaxoSmithKline и NIAID, участвовали более 8000 женщин не смогли продемонстрировать эффективность (97).

Обнадеживающие результаты были получены в ходе исследований на животных трехвалентной вакцины с субъединичным антигеном HSV 2. Вакцина содержит гликопротеины C, D и E (gC2, gD2, gE2) для выработки антител, которые блокируют проникновение вируса с помощью gD2 и уклонение от иммунитета с помощью gC2 и gE2.Эффективность на моделях на животных превышала 90% (98).

Новые терапевтические мишени для противовирусных препаратов: агенты, нацеленные на комплекс геликаза-примаза

На сегодняшний день все противовирусные препараты для лечения HSV нацелены на ДНК-полимеразу. В разработке находятся новые классы лекарств, нацеленных на комплекс геликаза-примаза. Комплекс геликаза-примаза необходим для репликации вирусной ДНК, не имеет эукариотического гомолога и не требует активации вирусными ферментами. Эти свойства делают его идеальным кандидатом для вирусной специфичности и защиты как инфицированных, так и неинфицированных клеток от инфекции (99).Аменамевир (ASP2151), открытый и разработанный Astellas, представляет собой оксадиазолилфенилсодержащий ингибитор геликазы-примазы, который, по-видимому, действует за счет увеличения сродства комплекса геликаза-примаза к ДНК, что, в свою очередь, ингибирует ферментативную активность комплекса. Обладает активностью как против HSV, так и против VZV. Клинические испытания продолжаются. Другой ингибитор геликазы-примазы, находящийся в настоящее время в разработке, прителивир (AIC316, BAY 57-1293), представляет собой тиазолиламид и был открыт Bayer. Он обладает активностью против HSV и в настоящее время проходит фазу II клинических испытаний (100).

ВЫВОДЫ

Успехи за несколько десятилетий улучшили исход новорожденных, инфицированных ВПГ. Исследования, которые улучшили наше понимание вирусной структуры и функции, сыграли важную роль в определении противовирусных мишеней. Разработка типоспецифичных серологических тестов расширила наше понимание эпидемиологии ВПГ-инфекции и нашу способность оценивать младенцев из группы риска. Развитие молекулярной диагностики и ПЦР в реальном времени повысило точность диагностики и предоставило столь необходимые данные для руководства терапией.Что касается большинства вирусных инфекций, наибольшая эффективность противовирусных препаратов достигается при самом раннем начале лечения после заражения, при этом текущие исследовательские усилия сосредоточены на выявлении инфицированных новорожденных как можно раньше. Однако конечной целью было бы в первую очередь предотвратить инфицирование новорожденных, и было проведено несколько исследований по снижению риска передачи. Текущие исследования продолжают изучать возможность разработки вакцины против ВПГ.

Заявление о раскрытии информации

Авторам не известно о какой-либо аффилированности, членстве, финансировании или финансовых владениях, которые могли бы быть восприняты как влияющие на объективность этого обзора.

цитированная литература

  • 1.

    Whitley RJ, Roizman B. 2017 . Вирусы простого герпеса. В Клиническая вирусология , изд. Д. Д. Ричман, Р. Дж. Уитли, Ф. Г. Хайден, стр. 415–45. Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press. 4-е изд.
  • 2.

    Ройзман Б., Уитли Р.Дж. 2013 . Исследование молекулярных основ задержки и реактивации ВПГ. Annu. Rev. Microbiol. 67: 355–74
  • 3.

    Ройзман Б. 2011 . Контрольные точки экспрессии вирусных генов при продуктивной и латентной инфекции: роль репрессорного комплекса HDAC / CoREST / LSD1 / REST. J. Virol. 85: 7474–82 Другие статьи AR, цитирующие эту ссылку
    • Бернард Ройзман 1 и Ричард Дж.Whitley 2

Ежегодный обзор микробиологии Vol. 67: 355 – 374

  • 4.

    Ду Т, Чжоу Г., Ройзман Б. 2013 . Модуляция реактивации латентного вируса простого герпеса 1 в культурах ганглиозных органов с помощью p300 / CBP и STAT3. PNAS 110: E2621–28 Другие статьи AR со ссылкой на эту ссылку
    • Бернард Ройзман
  • Ежегодный обзор вирусологии Vol.2: 1 – 23

  • 5.

    Kimberlin DW. 2004 . Неонатальная инфекция, вызванная простым герпесом. Clin. Microbiol. Rev. 17: 1–13
  • 6.

    Стивенс Дж. Г., Кук М. Л.. 1971 . Скрытый вирус простого герпеса в спинномозговых ганглиях мышей. Science 173: 843–45 Другие статьи AR, цитирующие эту ссылку
    • Joseph C.Glorioso 1 и Дэвид Дж. Финк 2,3
  • Ежегодный обзор микробиологии Vol.58: 253 – 271

  • 7.

    Subak-Sharpe JH, Dargan DJ. 1998 год . Молекулярная биология ВПГ: общие аспекты молекулярной биологии вируса простого герпеса. Гены вирусов 16: 239–51
  • 8.

    Heilingloh CS, Krawczyk A. 2017 . Роль L-частиц при инфицировании вирусом простого герпеса. Фронт. Microbiol. 8: 2565
  • 9.

    Campbell MEM, Palfreyman JW, Preston CM. 1984 . Идентификация последовательностей ДНК вируса простого герпеса, которые кодируют транс-действующий полипептид, ответственный за стимуляцию немедленной ранней транскрипции. J. Mol. Биол. 180: 1–19 Другие статьи AR со ссылкой на эту ссылку
    • Александр Р. Лейдон, Хардик П. Гала, Сара Гуизиу и Дженнифер Л. Немхаузер
  • Ежегодный обзор биологии растений Vol.71: 767 – 788

  • Джозеф К. Глориозо 1 и Дэвид Дж. Финк 2,3
  • Ежегодный обзор микробиологии Vol.58: 253 – 271

  • Джейн Флинт 1 и Томас Шенк 2
  • Ежегодный обзор генетики Vol. 31: 177 – 212

  • 10.

    Preston CM, Frame MC, Campbell MEM. 1988 . Комплекс, образованный между клеточными компонентами и структурным полипептидом HSV, связывается с регуляторной последовательностью ДНК вирусного немедленного раннего гена. Cell 52: 425–34 Другие статьи AR, цитирующие эту ссылку
    • Joseph C. Glorioso 1 and David J. Fink 2,3
  • Ежегодный обзор микробиологии Vol.58: 253 – 271

  • Джейн Флинт 1 и Томас Шенк 2
  • Ежегодный обзор генетики Vol. 31: 177 – 212

    • …или с низким сродством по всему мотиву, в зависимости от конкретной целевой последовательности (3, 18, 75, 154, 200, 201, 218, 274) ….
    • … которая находится рядом с С-концом большой N-концевой домен VP16, ответственный за нацеливание промотора через ассоциацию с HCF и Oct-1 (3, 75, 85, 201, 218, 273, 292) ….
  • 11.

    Gaffney Д.Ф., Маклафлан Дж., Уиттон Дж. Л., Клементс Дж. Б.. 1985 . Новое свойство транскрипции РНК-полимераз SP6 и T7: зависимость от структуры матрицы. Nucleic Acids Res . 13: 7847–63
  • 12.

    Уорд С., Веллер С. 2011 . Репликация ДНК ВПГ-1. В Alphaherpesviruses: Molecular Virology , ed. С. К. Веллер, стр. 89–112. Норфолк, Великобритания: Caister Acad. Другие статьи AR, цитирующие эту ссылку
    • Сандра К. Веллер 1 и Джеймс А. Савицке 2
  • Ежегодный обзор микробиологии Vol.68: 237 – 258

  • 13.

    Лю С., Кнафельс Дж. Д., Чанг Дж. С., Вазак Г. А., Болдуин Е. Т. и др. 2006 год . Кристаллическая структура ДНК-полимеразы вируса простого герпеса 1. J. Biol. Chem. 281: 18193–200
  • 14.

    Bogani F, Boehmer PE. 2008 год . Репликативная ДНК-полимераза вируса простого герпеса 1 проявляет апуриновую / апиримидиновую активность и 5′-дезоксирибозофосфатлиазную активность. PNAS 105: 11709–14
  • 15.

    Цзян С., Комазин-Мередит Дж., Тиан В., Коэн Д.М., Хван Си-Би-Си. 2009 г. . Мутации, которые увеличивают связывание ДНК с помощью фактора процессивности вируса простого герпеса, влияют на производство вируса и точность репликации ДНК. J. Virol. 83: 7573–80
  • 16.

    Chattopadhyay S, Chen Y, Weller SK. 2006 год . Две геликазы вируса простого герпеса типа 1 (HSV-1). Фронт.Biosci. 11: 2213–23
  • 17.

    Веллер С.К., Коэн Д.М. 2012 г. . Вирусы простого герпеса: механизм репликации ДНК. Cold Spring Harb. Перспектива. Биол. 4: a013011 Другие статьи AR, цитирующие эту ссылку
    • Жанна М. Бигалке и Екатерина Э. Хельдвайн
  • Ежегодный обзор вирусологии Vol.3: 387 – 409

  • Сандра К. Веллер 1 и Джеймс А. Савицке 2
  • Ежегодный обзор микробиологии Vol.68: 237 – 258

  • 18.

    Эшли Р.Л. 1998 год . Генитальный герпес. Типоспецифические антитела для диагностики и лечения. Dermatol. Clin. 16: 789–93
  • 19.

    Smith JS, Robinson NJ. 2002 . Повозрастная распространенность инфекции вирусом простого герпеса типов 2 и 1: глобальный обзор. Дж.Заразить. Дис. 186 (Дополнение 1): S3–28
  • 20.

    Whitley RJ. 1990 год . Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса. В Инфекционные болезни плода и новорожденного , изд. Дж. С. Ремингтон, Дж. О. Кляйн, стр. 282–305. Филадельфия: Saunders
  • 21.

    Kulhanjian JA, Soroush V, Au DS, Bronzan RN, Yasukawa LL, et al. 1992 год . Выявление женщин с неожиданным риском первичного инфицирования вирусом простого герпеса 2 типа во время беременности. N. Engl. J. Med. 326: 916–20
  • 22.

    Кучера П., Гербер С., Маркес-Видаль П., Мейлан ПР. 2012 г. . Сероэпидемиология вируса простого герпеса 1 и 2 типа у беременных женщин в Швейцарии: исследование на базе акушерской клиники. Eur. J. Obstet. Гинеколь. Репродукция. Биол. 160: 13–17
  • 23.

    Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, Long SS, ed. 2015 год . Красная книга: Отчет Комитета по инфекционным болезням за 2015 год .Деревня Элк-Гроув, штат Иллинойс: Am. Акад. Педиатр. 30-е изд.
  • 24.

    Браун З.А., Селке С., Зе Дж., Копельман Дж., Маслоу А. и др. 1997 год . Заражение вирусом простого герпеса во время беременности. N. Engl. J. Med. 337: 509–15 Другие статьи AR со ссылкой на эту ссылку
    • Доменико Торторелла, Бенджамин Э. Гевурц, Марго Х. Фурман, Дэнни Дж. Шуст и Хидде Л. Плоег
  • Ежегодный обзор иммунологии Vol.18: 861 – 926

  • 25.

    Уитли Р.Дж., Кори Л., Арвин А., Лейкман Ф.Д., Сумая К.В. и др. 1988 . Изменение представления инфекции вируса простого герпеса у новорожденных. J. Infect. Дис. 158: 109–16
  • 26.

    Whitley RJ, Nahmias AJ, Visintine AM, Fleming CL, Alford CA. 1980 . Естественное течение инфицирования матери и новорожденного вирусом простого герпеса. Педиатрия 66: 489–94
  • 27.

    Йегер А.С., Арвин А.М. 1984 . Причины отсутствия в анамнезе рецидивов половых инфекций у матерей новорожденных, инфицированных вирусом простого герпеса. Педиатрия 73: 188–93
  • 28.

    Sullender WM, Yasukawa LL, Schwartz M, Pereira L, Hensleigh PA, et al. 1988 . Типоспецифические антитела к гликопротеину G вируса простого герпеса типа 2 (HSV-2) у беременных женщин, младенцев, подвергшихся материнской инфекции HSV-2 во время родов, и младенцев с неонатальным герпесом. J. Infect. Дис. 157: 164–71
  • 29.

    Кори Л., Уолд А. 2009 . Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса у матерей и новорожденных. N. Engl. J. Med. 361: 1376–85 Другие статьи AR, цитирующие эту ссылку
    • Бернард Ройзман 1 и Ричард Дж. Уитли 2
  • Ежегодный обзор микробиологии Vol.67: 355 – 374

  • 30.

    ACOG (Am. Coll. Obstet. Gynecol.) Comm. Практик. Бык. 2007 . Бюллетень практики ACOG. Руководство по клиническому ведению акушеров-гинекологов. № 82 июнь 2007 г. Ведение герпеса во время беременности. Акушерство. Гинеколь . 109: 1489–98
  • 31.

    Watts DH, Brown ZA, Money D, Selke S, Huang ML и др. 2003 . Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ацикловира на поздних сроках беременности для снижения выделения вируса простого герпеса и кесарева сечения. Am. J. Obstet. Гинеколь. 188: 836–43
  • 32.

    Эндрюс В.В., Кимберлин Д.Ф., Уитли Р., Кливер С., Рэмси П.С., Дитер Р. 2006 . Терапия валацикловиром для уменьшения рецидивов генитального герпеса у беременных. Am. J. Obstet. Гинеколь. 194: 774–81
  • 33.

    Лафферти В.Е., Дауни Л., Селум С., Уолд А. 2000 . Вирус простого герпеса 1 типа как причина генитального герпеса: влияние на эпиднадзор и профилактику. J. Infect. Дис. 181: 1454–57
  • 34.

    Flagg EW, Weinstock H. 2011 . Заболеваемость неонатальными инфекциями вируса простого герпеса в Соединенных Штатах, 2006 г. Педиатрия 127: e1–8
  • 35.

    Handel S, Klingler EJ, Washburn K, Blank S, Schillinger JA. 2011 г. . Популяционный эпиднадзор за неонатальным герпесом в Нью-Йорке, апрель 2006 г. – сентябрь 2010 г. Sex. Трансм. Дис. 38: 705–11
  • 36.

    Whitley R, Davis EA, Suppapanya N. 2007 . Заболеваемость неонатальными инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса, среди населения, получающего управляемую медицинскую помощь. Секс. Трансм. Дис. 34: 704–8
  • 37.

    Shah SS, Hall M, Schondelmeyer AC, Berry JG, Kimberlin DW, Mahant S. 2017 г. . Тенденции инфицирования вирусом простого герпеса новорожденных в США, 2000–2012 гг. . Доклад, представленный в Pediatric Hospital Medicine 2017. Нэшвилл, Теннесси, 20–23 июля
  • 38.

  • 39.

  • 40.

  • 41.

  • 42.

    Baldwin S, Whitley RJ. 1989 . Внутриутробная инфекция вирусом простого герпеса. Тератология 39: 1–10
  • 43.

    Florman AL, Gershon AA, Blackett PR, Nahmias AJ. 1973 . Внутриутробное инфицирование вирусом простого герпеса. Возникшие врожденные пороки развития. JAMA 225: 129–32
  • 44.

    Хатто С., Арвин А., Джейкобс Р., Стил Р., Стагно С. и др. 1987 . Внутриутробные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса. J. Pediatr. 110: 97–101
  • 45.

    Kimberlin DW. 2005 . Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, у новорожденных и детей раннего возраста. Семин. Педиатр. Заразить. Дис. 16: 271–81 Другие статьи AR, цитирующие эту ссылку
    • Дэвид М. Коэль 1,2,3,4,5 и Лоуренс Кори 1,2,4
  • Ежегодный обзор медицины Vol.59: 381 – 395

  • 46.

    Kimberlin DW, Lin CY, Jacobs RF, Powell DA, Frenkel LM, et al. 2001 . Естественная история инфекций, вызванных вирусом простого герпеса новорожденных, в эпоху ацикловира. Педиатрия 108: 223–29
  • 47.

    Kimberlin DW, Lin CY, Jacobs RF, Powell DA, Corey L, et al. 2001 .Безопасность и эффективность высоких доз внутривенного ацикловира при лечении инфекций, вызванных вирусом простого герпеса у новорожденных. Педиатрия 108: 230–38
  • 48.

    Kimberlin DW, Lakeman FD, Arvin AM, Prober CG, Corey L, et al. 1996 . Применение полимеразной цепной реакции для диагностики и лечения неонатальной болезни, вызванной вирусом простого герпеса. J. Infect. Дис. 174: 1162–67
  • 49.

    Мальм Г., Форсгрен М. 1999 год . Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса новорожденных: ДНК ВПГ в спинномозговой жидкости и сыворотке. Arch. Дис. Ребенок. Fetal Neonatal Ed. 81: F24–29
  • 50.

    Кимура Х., Футамура М., Кито Х., Андо Т., Гото М. и др. 1991 . Обнаружение вирусной ДНК при неонатальных инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса: частое и продолжительное присутствие в сыворотке крови и спинномозговой жидкости. J. Infect. Дис. 164: 289–93
  • 51.

    Трэндл-Аткинс Дж., Деммлер Дж. Дж., Буффон Дж. Дж. 1993 . Быстрая диагностика энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса, с помощью полимеразной цепной реакции. J. Pediatr. 123: 376–80
  • 52.

    Mejias A, Bustos R, Ardura MI, Ramirez C, Sanchez PJ. 2009 г. . Персистенция ДНК вируса простого герпеса в спинномозговой жидкости новорожденных с энцефалитом, вызванным вирусом простого герпеса. J. Perinatol. 29: 290–96
  • 53.

    Отто В.Р., Майерс А.Л., ЛаРусса Б., Кимберлин Д.В., Джексон Массачусетс. 2017 г. . Клинические маркеры и исходы у новорожденных с персистентностью дезоксирибонуклеиновой кислоты вируса простого герпеса в спинномозговой жидкости при диссеминированной инфекции и инфекции центральной нервной системы. J. Pediatr. Заразить. Дис. Soc. 7: e30–33
  • 54.

    Cantey JB, Mejias A, Wallihan R, Doern C, Brock E, et al. 2012 г. . Использование тестирования полимеразной цепной реакции крови для диагностики инфекции вирусом простого герпеса. J. Pediatr. 161: 357–61
  • 55.

    Мелвин А.Дж., Мохан К.М., Шиффер Д.Т., Дролете Л.М., Магарет А. и др. 2015 год . Уровни вируса простого герпеса в плазме и спинномозговой жидкости при диагностике и исходе неонатальной инфекции. J. Pediatr. 166: 827–33
  • 56.

    James SH, Kimberlin DW. 2015 год . Количественные концентрации вируса простого герпеса при неонатальной инфекции. J. Pediatr. 166: 793–95
  • 57.

    Kaufman HE. 1962 год . Клиническое лечение кератита простого герпеса 5-йод-2’деоксиуридином. Proc. Soc. Exp. Биол. Med. 109: 251–52
  • 58.

    Boston Interhosp. Группа изучения вирусов, Natl. Inst. Заражение аллергии. Дис. (НИАИД) -Спонс. Coop. Антивирь. Clin. Учиться. 1975 . Отсутствие высоких доз 5-йод-2′-дезоксиуридина в терапии энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса, свидетельствует о неприемлемой токсичности. N. Engl. J. Med . 292: 599–603
  • 59.

    Клири Дж. М., Розен Л. С., Йошида К., Раско Д., Шапиро Г. И., Сан В. 2017 г. . Исследование фазы 1 фармакокинетики нуклеозидного аналога трифлуридина и ингибитора тимидинфосфорилазы типирацила (компоненты TAS-102) по сравнению с одним трифлуридином. Investig. Новые препараты 35: 189–97
  • 60.

    Веллингс П.К., Одри П.Н., Борс Ф.Х., Джонс Б.Р., Браун, округ Колумбия, Кауфман Х. 1972 год . Клиническая оценка применения трифтортимидина в лечении язв роговицы, вызванных простым герпесом. Am. J. Ophthalmol. 73: 932–42
  • 61.

    Pavan-Langston D, Dohlman CH. 1972 год . Двойное слепое клиническое исследование аденинарабинозидной терапии вирусного кератоконъюнктивита. Am. J. Ophthalmol. 74: 81–88
  • 62.

    van Bijsterveld OP, Post H. 1980 . Сравнение трифтортимидина и аденина арабинозида при лечении кератита, вызванного простым герпесом. Br. J. Ophthalmol. 64: 33–36
  • 63.

    Whitley RJ, Nahmias AJ, Soong SJ, Galasso GG, Fleming CL, Alford CA. 1980 . Видарабиновая терапия неонатальной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса. Педиатрия 66: 495–501
  • 64.

    Whitley RJ, Yeager A, Kartus P, Bryson Y, Connor JD, et al. 1983 год . Инфекция, вызванная вирусом простого герпеса новорожденных: последующая оценка терапии видарабином. Педиатрия 72: 778–85
  • 65.

    Whitley RJ, Soong SJ, Dolin R, Galasso GJ, Ch’ien LT, Alford CA. 1977 . Аденин-арабинозидная терапия подтвержденного биопсией герпетического энцефалита – совместное противовирусное исследование Национального института аллергии и инфекционных заболеваний. N. Engl. J. Med. 297: 289–94
  • 66.

    Whitley RJ, Ch’ien LT, Dolin R, Galasso GJ, Alford CA Jr. 1976 . Аденин-арабинозидная терапия опоясывающего герпеса при иммуносупрессии: совместное противовирусное исследование NIAID. N. Engl. J. Med. 294: 1193–99
  • 67.

    Уитли Р.Дж., Сунг С.Дж., Долин Р., Беттс Р., Линнеманн С. мл., Алфорд Калифорния мл. 1982 . Ранняя терапия видарабином для контроля осложнений опоясывающего герпеса у пациентов с ослабленным иммунитетом. N. Engl. J. Med. 307: 971–75
  • 68.

    King DH. 1988 . История, фармакокинетика и фармакология ацикловира. J. Am. Акад. Дерматол. 18: 176–79
  • 69.

    Уитли Р., Арвин А., Пробер С., Берчетт С., Кори Л. и др. 1991 . Контролируемое испытание по сравнению видарабина с ацикловиром при неонатальной инфекции вирусом простого герпеса. N. Engl. J. Med. 324: 444–49
  • 70.

    Kimberlin DW, Whitley RJ, Wan W, Powell DA, Storch G, et al. 2011 г. . Оральное подавление ацикловира и развитие нервной системы после неонатального герпеса. N. Engl. J. Med. 365: 1284–92 Другие статьи AR, цитирующие эту ссылку
    • Бернард Ройзман 1 и Ричард Дж.Whitley 2
  • Ежегодный обзор микробиологии Vol. 67: 355 – 374

  • 71.

    Элион ГБ. 1982 год . Механизм действия и избирательность ацикловира. Am. J. Med. 73: 7–13
  • 72.

    Wagstaff AJ, Faulds D, Goa KL. 1994 . Ацикловир. Переоценка его противовирусной активности, фармакокинетических свойств и терапевтической эффективности. Наркотики 47: 153–205
  • 73.

    Lai L, Xu Z, Zhou J, Lee KD, Amidon GL. 2008 год . Молекулярная основа активации пролекарства валацикловиразой человека, гидролазой сложного эфира альфа-аминокислот. J. Biol. Chem. 283: 9318–27
  • 74.

    Perry CM, Faulds D. 1996 . Валацикловир. Обзор его противовирусной активности, фармакокинетических свойств и терапевтической эффективности при герпесвирусных инфекциях. Drugs 52: 754–72
  • 75.

    Kimberlin DW, Jacobs RF, Weller S, van der Walt JS, Heitman CK, et al. 2010 г. . Фармакокинетика и безопасность пероральной суспензии валацикловира, приготовленной для немедленного приема, у педиатрических пациентов в возрасте от 1 месяца до 11 лет. Clin. Заразить. Дис. 50: 221–28
  • 76.

    Пирет Дж, Бойвин Г. 2011 . Устойчивость вирусов простого герпеса к аналогам нуклеозидов: механизмы, распространенность и лечение. Антимикробный. Агенты Chemother. 55: 459–72
  • 77.

    Найквист А.С., Ротбарт Х.А., Коттон М., Робинсон С., Вайнберг А. и др. 1994 . Инфекция гортани, вызванная неонатальным вирусом простого герпеса, устойчивым к ацикловиру. Дж.Педиатр. 124: 967–71
  • 78.

    Бач М., Андрей Г., Биндл Л., Боффердинг Л., Ботту Дж. И др. 2014 г. . Типирование устойчивости к противовирусным препаратам выявляет компартментализацию и динамику ацикловир-устойчивого вируса простого герпеса типа 2 (HSV-2) в случае неонатального герпеса. J. Pediatr. Заразить. Дис. Soc. 3: e24–27
  • 79.

    Pinninti SG, Angara R, Feja KN, Kimberlin DW, Leach CT, et al. 2012 г. .Неонатальная герпетическая болезнь после антенатальной противовирусной супрессивной терапии матери: серия многоцентровых случаев. J. Pediatr. 161: 134–38
  • 80.

    Crumpacker CS. 1992 год . Механизм действия фоскарнета против вирусных полимераз. Am. J. Med. 92: S3–7
  • 81.

    Wang Y, Smith KP. 2014 г. . Безопасность альтернативных противовирусных средств при неонатальном энцефалите, вызванном вирусом простого герпеса, и диссеминированной инфекции. J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 19: 72–82
  • 82.

    Prober CG, Sullender WM, Yasukawa LL, Au DS, Yeager AS, Arvin AM. 1987 . Низкий риск заражения вирусом простого герпеса у новорожденных, подвергшихся воздействию вируса во время вагинальных родов у матерей с рецидивирующими инфекциями вируса простого генитального герпеса. N. Engl. J. Med. 316: 240–44
  • 83.

    Sullender WM, Miller JL, Yasukawa LL, Bradley JS, Black SB, et al. 1987 . Гуморальный и клеточный иммунитет у новорожденных с инфекцией вируса простого герпеса. J. Infect. Дис. 155: 28–37
  • 84.

    Коль С., Вест М.С., Пробер К.Г., Суллендер В.М., Лу Л.С., Арвин А.М. 1989 . Уровни неонатальных антител-зависимых клеточных цитотоксических антител связаны с клиническими проявлениями неонатальной инфекции вируса простого герпеса. J. Infect. Дис. 160: 770–76
  • 85.

    Коль С., Стринадка, Северная Каролина, Ходжес Р.С., Перейра Л. 1990 год . Анализ роли антителозависимой активности клеточных цитотоксических антител при инфицировании мышей неонатальным вирусом простого герпеса с помощью антител к синтетическим пептидам гликопротеина D и моноклональных антител к гликопротеину B. J. Clin. Расследование. 86: 273–78
  • 86.

    Bravo FJ, Bourne N, Harrison CJ, Mani C., Stanberry LR, et al. 1996 . Эффект одного антитела и в сочетании с ацикловиром на неонатальную инфекцию вируса простого герпеса у морских свинок. J. Infect. Дис. 173: 1–6
  • 87.

    Браун З.А., Уолд А., Морроу Р.А., Селке С., Зе Дж., Кори Л. 2003 . Влияние серологического статуса и кесарева сечения на скорость передачи вируса простого герпеса от матери к ребенку. JAMA 289: 203–9
  • 88.

    Nahmias AJ, Josey WE, Naib ZM, Freeman MG, Fernandez RJ, Wheeler JH. 1971 . Перинатальный риск, связанный с инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса у матери. Am. J. Obstet. Гинеколь. 110: 825–37 Другие статьи AR, цитирующие эту ссылку
    • Элизабет Делорм-Аксфорд, 1 Йоэль Садовский, 1,2 и Кэролайн Б. Койн 1,2
  • Ежегодный обзор вирусологии Vol.1: 133 – 146

  • 89.

    ACOG (Am. Coll. Obstet. Gynecol.) Comm. Практик. Бык. 2000 . Бюллетень практики ACOG. Ведение герпеса при беременности. № 8 Октябрь 1999 г. Руководство по клиническому ведению акушеров-гинекологов. Внутр. J. Gynaecol. Акушерский . 68: 165–73
  • 90.

    Randolph AG, Вашингтон AE, Prober CG. 1993 . Кесарево сечение у женщин с поражениями генитального герпеса: эффективность, риски и затраты. JAMA 270: 77–82
  • 91.

    Randolph AG, Hartshorn RM, Washington AE. 1996 . Профилактика ацикловиром на поздних сроках беременности для предотвращения неонатального герпеса: анализ экономической эффективности. Акушерство. Гинеколь. 88: 603–10
  • 92.

    Reiff-Eldridge R, Heffner CR, Ephross SA, Tennis PS, White AD, Andrews EB. 2000 . Мониторинг исходов беременности после пренатального воздействия лекарств с помощью проспективных регистров беременных: обязательство фармацевтической компании. Am. J. Obstet. Гинеколь. 182: 159–63
  • 93.

    Braig S, Luton D, Sibony O, Edlinger C, Boissinot C, et al. 2001 . Профилактика ацикловиром на поздних сроках беременности предотвращает рецидив генитального герпеса и выделение вируса. Eur. J. Obstet. Гинеколь. Репродукция. Биол. 96: 55–58
  • 94.

    Скотт Л.Л., Санчес П.Дж., Джексон Г.Л., Зери Ф., Вендель Г.Д. мл. 1996 . Подавление ацикловиром для предотвращения кесарева сечения после первого эпизода генитального герпеса. Акушерство. Гинеколь. 87: 69–73
  • 95.

    Stray-Pedersen B. 1990 . Ацикловир на поздних сроках беременности для профилактики простого герпеса новорожденных. Lancet 336: 756
  • 96.

    Brocklehurst P, Kinghorn G, Carney O, Helsen K, Ross E, et al. 1998 год . Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование супрессивного действия ацикловира на поздних сроках беременности у женщин с рецидивирующей генитальной герпетической инфекцией. Br. J. Obstet. Gynaecol. 105: 275–80
  • 97.

    Белше Р.Б., Леоне П.А., Бернштейн Д.И., Вальд А., Левин М.Дж. и др. 2012 г. . Результаты исследования эффективности вакцины от простого герпеса. N. Engl. J. Med. 366: 34–43
  • 98.

    Awasthi S, Hook LM, Shaw CE, Friedman HM. 2017 г. . Трехвалентная субъединичная антигенная гликопротеиновая вакцина в качестве иммунотерапии генитального герпеса на модели генитальной инфекции морских свинок. Hum. Вакцин. Immunother. 13: 2785–93
  • 99.

    Crumpacker CS, Schaffer PA. 2002 . Новые терапевтические средства против HSV нацелены на комплекс геликаза-примаза. Нат. Med. 8: 327–28
  • 100.

    Биркманн А., Циммерманн Х. 2016 . Противовирусные препараты от ВПГ – текущие и будущие варианты лечения. Curr. Opin. Virol. 18: 9–13
  • 101.

    Am. Акад. Педиатр. 2018 . Красная книга онлайн . Итаска, Иллинойс: Am. Акад. Педиатр.
  • 1 Лаборатории вирусной онкологии Майори Б. Ковлера, Чикагский университет, Чикаго, Иллинойс 60637; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    2 Кафедры педиатрии, микробиологии, медицины и нейрохирургии, Университет Алабамы в Бирмингеме, Бирмингем, Алабама 35233; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    Лаборатории вирусной онкологии Марджори Б. Ковлер, Чикагский университет, Чикаго, Иллинойс 60637; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    1 Кафедра молекулярной генетики и биохимии, Университет Питтсбурга,

    Питтсбург, Пенсильвания 15261

    ; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    2 Кафедра неврологии, Мичиганский университет,

    Анн-Арбор, Мичиган 48105

    ; электронная почта: [адрес электронной почты защищен] edu
    3 VA Ann Arbor Healthcare System,

    Ann Arbor, Michigan 48105

    ;
    Департамент биологии Вашингтонского университета, Сиэтл, Вашингтон 98195, США; электронная почта: [защита электронной почты], [защита электронной почты], [защита электронной почты], [защита электронной почты]
    1 Кафедра молекулярной генетики и биохимии, Университет Питтсбурга,

    Питтсбург, Пенсильвания 15261

    ; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    2 Кафедра неврологии, Мичиганский университет,

    Анн-Арбор, Мичиган 48105

    ; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    3 VA Ann Arbor Healthcare System,

    Ann Arbor, Michigan 48105

    ;
    Департамент молекулярной биологии 1, 2 и Медицинский институт Говарда Хьюза 2 , Принстонский университет, Принстон, Нью-Джерси 08544–1014; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    1 Департамент молекулярной генетики и биохимии, Университет Питтсбурга ,

    Питтсбург, Пенсильвания 15261

    ; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    2 Кафедра неврологии, Мичиганский университет,

    Анн-Арбор, Мичиган 48105

    ; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    3 VA Ann Arbor Healthcare System,

    Ann Arbor, Michigan 48105

    ;
    Департамент молекулярной биологии 1, 2 и Медицинский институт Говарда Хьюза 2 , Принстонский университет, Принстон, Нью-Джерси 08544–1014; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    1 Департамент молекулярной биологии и биофизики, Центр здоровья Университета Коннектикута, Фармингтон, Коннектикут 06030; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    2 Секция молекулярного контроля и генетики, Регуляция генов и биология хромосом, Национальный институт рака во Фредерике, Национальные институты здравоохранения, Фредерик, Мэриленд 21702; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    Кафедра молекулярной биологии и микробиологии Медицинской школы Университета Тафтса, Бостон, Массачусетс 02111; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    1 Департамент молекулярной биологии и биофизики, Центр здоровья Университета Коннектикута, Фармингтон, Коннектикут 06030; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    2 Секция молекулярного контроля и генетики, Регуляция генов и биология хромосом, Национальный институт рака во Фредерике, Национальные институты здравоохранения, Фредерик, Мэриленд 21702; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    Отделение патологии Гарвардской медицинской школы, Бостон, Массачусетс , 02115; электронная почта: [защита электронной почты], [защита электронной почты], [защита электронной почты], [защита электронной почты], [защита электронной почты]
    1 Лаборатории вирусной онкологии Майори Б. Ковлера, Чикагский университет, Чикаго, Иллинойс 60637; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    2 Кафедры педиатрии, микробиологии, медицины и нейрохирургии, Университет Алабамы в Бирмингеме, Бирмингем, Алабама 35233; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    1 Департамент медицины,
    2 Департамент лабораторной медицины,
    3 Междисциплинарная аспирантура по патобиологии, Вашингтонский университет, Сиэтл, Вашингтон;
    4 Программа по инфекционным заболеваниям, Центр исследования рака Фреда Хатчинсона, Сиэтл, Вашингтон;
    5 Исследовательский институт Бенароя, Сиэтл, Вашингтон; электронная почта: [электронная почта защищена], [электронная почта защищена]
    1 Лаборатории вирусной онкологии Майори Б. Ковлера, Чикагский университет, Чикаго, Иллинойс 60637; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    2 Кафедры педиатрии, микробиологии, медицины и нейрохирургии, Университет Алабамы в Бирмингеме, Бирмингем, Алабама 35233; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    1 Департамент микробиологии и молекулярной биологии. Генетика, Питтсбургский университет, Питтсбург, Пенсильвания, 15219; электронная почта: [адрес электронной почты защищен]
    2 Magee-Womens Research Institute, Отделение акушерства, гинекологии и репродукции, Университет Питтсбурга, Питтсбург, Пенсильвания 15219

    Герпес новорожденных (герпес у ребенка)

    Неонатальный герпес – это герпетическая инфекция у маленького ребенка. Чем младше ребенок, тем он более уязвим для вредного воздействия инфекции. Это вызвано вирусом простого герпеса, очень заразным вирусом, который может вызывать герпес и генитальные язвы у взрослых.

    Герпес может быть очень опасным для маленького ребенка, чья иммунная система еще не полностью развита для борьбы с вирусом.

    Неонатальный герпес в Великобритании встречается редко, и его можно предотвратить, следуя некоторым простым советам.

    Как новорожденный ребенок заражается герпесом?

    Во время беременности и родов

    Новорожденный ребенок подвергается риску заражения герпесом, если мать впервые заразилась генитальным герпесом в течение последних 6 недель беременности.

    Есть риск, что мать передаст инфекцию своему ребенку, если у нее будут роды естественным путем.

    Этот риск намного ниже, если у матери ранее был генитальный герпес.

    После рождения

    Вирус простого герпеса может передаваться ребенку через герпес, если человек страдает герпесом и целует ребенка.

    Вирус герпеса также может передаваться ребенку, если у матери есть волдырь, вызванный герпесом на груди, и она кормит ребенка пораженной грудью или сцеженным грудным молоком из пораженной груди.

    Ребенок наиболее подвержен риску заражения герпетической инфекцией в первые 4 недели после рождения.

    Не следует целовать ребенка, если у вас герпес, чтобы снизить риск распространения инфекции.

    Герпес и другие волдыри, вызванные вирусом герпеса, наиболее заразны, когда лопаются. Они остаются заразными до полного излечения.

    Какие признаки у младенцев?

    Поскольку у новорожденных детей недоразвита иммунная система, они могут быстро серьезно заболеть после заражения вирусом.

    Немедленно позвоните терапевту или медперсоналу, если ваш ребенок:

    Это ранние признаки того, что ваш ребенок может плохо себя чувствовать.

    Немедленно позвоните в службу 999, если ваш ребенок:

    • испытывает недостаток энергии (вялый)
    • становится вялым и не отвечает
    • трудно просыпаться ото сна
    • имеет затрудненное дыхание или начинает хрюкать
    • дышит быстро
    • имеет посинение языка и кожи (цианоз)

    Очень часто у ребенка отсутствуют какие-либо специфические симптомы герпеса, например, сыпь.

    Но они могут очень быстро заболеть, поэтому нужно действовать быстро.

    Как лечится неонатальный герпес?

    Неонатальный герпес обычно лечится противовирусными препаратами, вводимыми непосредственно в вену ребенка (внутривенно).

    Это лечение может потребоваться в течение нескольких недель.

    Любые сопутствующие осложнения, такие как припадки (судороги), также требуют лечения.

    Ребенка можно кормить грудью во время лечения, если только у матери не появятся язвы герпеса вокруг сосков.

    Если мать тоже принимает противовирусные препараты, они могут выделяться с ее грудным молоком, но не считается, что они могут причинить вред ребенку.

    Насколько серьезен герпес для ребенка?

    Иногда неонатальный герпес поражает только глаза, рот или кожу ребенка.

    В таких случаях большинство младенцев полностью выздоравливают с помощью противовирусного лечения.

    Но состояние намного серьезнее, если оно распространяется на органы ребенка.

    Около трети младенцев с этим типом неонатального герпеса умрут даже после лечения.

    Если не лечить распространенный герпес немедленно, высока вероятность смерти ребенка.

    Как предотвратить неонатальный герпес?

    Если вы беременны и в анамнезе болели генитальным герпесом, сообщите об этом своему врачу или акушерке.

    Возможно, вам потребуется принимать лекарства в течение последнего месяца беременности, чтобы предотвратить появление язв во влагалище во время родов.

    Кесарево сечение рекомендуется, если генитальный герпес возник впервые за последние 6 недель беременности.

    Если у вас появился герпес или признаки герпетической инфекции, примите следующие меры предосторожности:

    • не целуйте младенцев
    • мойте руки перед контактом с младенцем
    • вымойте руки перед кормлением грудью
    • прикрывайте любые герпес, поражения или признаки герпетической инфекции на любом участке тела, чтобы избежать передачи вируса

    Поддержка и советы, если вы пострадали

    Эти ресурсы могут оказаться полезными:

    Последняя проверка страницы: 27 июля 2018 г.
    Срок следующей проверки: 27 июля 2021 г.

    Лечение ветряной оспы у новорожденных и младенцев

    Введение

    Ветряная оспа – распространенное повсеместное заболевание, приводящее к широкому спектру клинических проявлений, от легких спонтанно проходящих инфекций до тяжелых осложненных эпизодов, требующих госпитализации и внутривенного лечения.1–3 Несмотря на то, что эта инфекция, к счастью, в подавляющем большинстве случаев является доброкачественной, она может привести к диссеминированным опасным для жизни заболеваниям у неиммунизированных новорожденных, зараженных примерно во время родов, особенно в случае недоношенности. Напротив, было показано, что VZV вызывает легкое заболевание только у детей, рожденных от ранее иммунизированных матерей, которые заразились вирусом постнатально от контактов с инфицированными членами семьи4–11.

    Было продемонстрировано, что характер и тяжесть детской инфекции зависят от момента заражения (до, около или после родов), иммунологического статуса матери в отношении VZV, гестационного возраста ребенка и наличия других основных состояний.6 7 12 Однако некоторая путаница – и даже страх – остается в ведении детей младшего возраста после контакта с больным ветряной оспой, главным образом из-за ненадежности ранних клинических проявлений в этой возрастной группе, значительного риска опасных для жизни осложнений в случае болезни. перинатальной инфекции и отсутствия терапевтического консенсуса. В повседневной практике педиатры и врачи общей практики, как правило, слишком систематически обращаются к специалисту-инфекционисту и рекомендуют госпитализацию только из-за молодого возраста пациента, а не из-за тяжести заболевания.13 Следовательно, лучшее знание естественного анамнеза ветряной оспы, а также факторов риска диссеминированного заболевания и показаний к терапии является обязательным не только для начала раннего лечения тем, кто в нем больше всего нуждается, но и во избежание ненужных госпитализаций и последующих внутрибольничных осложнений. другие.

    В этом контексте мы стремимся предложить краткие практические рекомендации по ведению новорожденных и младенцев, у которых доказано, что они контактировали с инфицированными VZV случаями. После тщательного изучения литературы мы предлагаем особые терапевтические подходы в различных ситуациях, определяемые в зависимости от типа и периода заражения ребенка, а также от состояния здоровья матери и ребенка.

    Уровень техники

    Эпидемиология и клинические проявления

    Ветряная оспа во время беременности – редкое, но потенциально серьезное заболевание, способное вызвать тяжелое заболевание матери и плода, а также диссеминированную инфекцию у новорожденных. Согласно опросу, проведенному в Великобритании, его частота составляет не менее 1/2000 живорождений.11 Как показано в таблицах 1 и 2, клинические проявления и степень тяжести для будущего новорожденного будут зависеть от момента, когда мать заразилась вирусом. срокам беременности.6 7 Инфекция матери, возникшая в течение первых двух триместров беременности, может привести к врожденной ветряной оспе , которая характеризуется диссеминированным поражением кожи, глаз, костей и центральной нервной системы растущего плода. Врожденная ветряная оспа, к сожалению, приводит к летальному исходу примерно у 30% инфицированных детей в течение первого месяца жизни, а риск развития эмбриопатии после врожденной ветряной оспы у выживших составляет около 2 %14. Повышает ли риск заражения ветряной оспой матери в первые 20 недель беременности. выкидышей остается спорным6 14 15 (таблица 1).

    Таблица 1

    Клиническая картина ветряной оспы у матери и ребенка в зависимости от времени получения VZV во время беременности (адаптировано из Sauerbrei A и Wutzler P.J Perinatol 2001; 21: 545 6)

    Таблица 2

    Результат без противовирусной терапии после ветряной оспы у матери или новорожденного в зависимости от времени инфицирования около рождения (адаптировано из Sauerbrei A и Wutzler P.J Perinatol 2001; 21: 545 6)

    С другой стороны, неонатальная ветряная оспа возникает, когда мать инфицирована в течение трех последних недель беременности6 (таблицы 1 и 2).

    Существует три пути передачи VZV от матери к ребенку, которые определяются следующим образом:

    • Трансплацентарная виремия.

    • Прямое заражение во время родов (поражения кожи, кровь и т. Д.)

    • Послеродовое заражение каплями из дыхательных путей или контактом кожи с инфицированными пузырьками.

    При внутриутробном заражении тяжесть ветряной оспы у новорожденного будет определяться временем между инфицированием матери и родами (таблица 1): сколько времени проходит между этими двумя случаями и насколько важна частота специфических для матери антитела переносятся через плацентарные мембраны.Было продемонстрировано, что эти антитела помогают контролировать инфекцию у новорожденных. Таким образом, можно выделить несколько периодов, определяемых следующим образом:

    • Период наивысшего риска для новорожденного соответствует материнской инфекции VZV, заразившейся непосредственно перед родами (от -5 дней до +2 дней). В этом случае ребенок будет подвержен высокой вирусной нагрузке, но у него не будет времени для приобретения достаточного количества защитных антител матери. Следовательно, в литературе заражение в этот период связано со значительной частотой распространения опасного для жизни диссеминированного заболевания у новорожденных (до 20–50% передачи при уровне летальности 20%, таблица 2).Инфекция обычно происходит между 5-м и 10-м днем ​​жизни. К счастью, упомянутый выше уровень летальности в настоящее время является завышенным, поскольку с момента проведения упомянутых выше исследований были достигнуты значительные успехи в области интенсивной терапии, а также в противовирусной терапии и иммунотерапии.16 Это хорошо иллюстрируют результаты пяти других исследований. исследования, в которых не было зарегистрировано ни одного смертельного случая среди 231 ребенка с перинатальной передачей VZV благодаря раннему введению специфических иммуноглобулинов VZV.17–21

    • У плода, который подвергся воздействию ранее, за 20–5 дней до родов, также может развиться неонатальная ветряная оспа, обычно примерно на 0–4 днях жизни (что соответствует 9–15 дням после появления сыпи у матери). К счастью, в таких случаях последующее заражение обычно бывает легкой или средней степени тяжести, о чем свидетельствуют данные из таблиц 1 и 2 (о смертельных случаях не сообщалось).

    • Независимо от времени приобретения материнской VZV, у инфицированных новорожденных может развиться опоясывающий лишай в течение первого года их жизни.Следует отметить, что инфекция опоясывающего лишая у беременной женщины не представляет риска для ребенка, поскольку защитные материнские антитела передаются через плацентарный перенос6 (таблица 1).

    Учитывая длительный инкубационный период VZV (10–23 дня), эпизод, представленный до 10–12-го дня жизни, можно рассматривать как пренатальную инфекцию, тогда как послеродовое заражение наиболее вероятно, когда инфекция начинается с 13-го дня. возраста и старше. При отсутствии высокой степени недоношенности инфекция ветряной оспы, приобретенная постнатально в течение первого месяца жизни, в подавляющем большинстве случаев приводит к заболеваниям легкой и средней степени тяжести.6 7 Даже у младенцев, рожденных от серонегативных матерей, клинических проявлений, угрожающих жизни, обычно не наблюдается по сравнению с перинатальным приобретением сразу после родов. В то время как обе группы лишены защитных материнских антител, различие, наблюдаемое в клинической картине, предполагает ключевую роль клеточного иммунитета новорожденного в контроле болезни VZV. Опосредованные клетками новорожденные ответы, вероятно, недостаточны для предотвращения гематогенного распространения после трансплацентарного распространения, но могут препятствовать репликации вируса после передачи респираторным путем.6 14 Важность инфекционной вирусной нагрузки также может частично способствовать этому наблюдению.

    Профилактика и лечение

    Иммуноглобулины

    Эффективность введения специфических иммунных глобулинов для предотвращения последствий ветряной оспы у здоровых субъектов признается с 1969 г. 22 Однако роль иммуноглобулинов VZV в предотвращении неонатальной инфекции остается недостаточно доказанной в научной литературе. . Было проведено пять исследований, из которых только два были проспективными, но не рандомизированными17–21, и пришли к выводу, что введение иммуноглобулинов против ветряной оспы (VZIG) новорожденным, подвергшимся воздействию VZV, может предотвратить примерно 50% симптоматических случаев и, в частности, снизить тяжесть инфекции.Наиболее тяжелые заболевания в этой серии были зарегистрированы у новорожденных, родившихся в течение 5 дней после извержения у матери. Однако опубликованы некоторые случаи, в которых описываются серьезные и даже смертельные ситуации, несмотря на профилактику VZIG11 23–26.

    Рекомендуемые дозы ВЗИГ для внутримышечной инъекции: 2

    • Новорожденный <2,0 кг: 125 ед.

    • Новорожденный> 2,0 кг: 250 ед.

    В то время как VZIG доступен и рекомендован в США, многие европейские страны не могут легко получить пользу от такой терапии, и поэтому требуются альтернативы для предотвращения ветряной оспы новорожденных.Поэтому многие европейские процедуры включают регулярное внутривенное введение иммуноглобулинов (ВВИГ) (400 мг / кг однократно) в комбинации или без ацикловира. Эффективность этого лечения подтверждена исследованием, в котором оценивали 15 новорожденных с высоким риском тяжелых проявлений после материнской инфекции, возникшей в период риска (от 7 дней до родов до 5 дней после родов) 27. Все они получали 500 мг / кг сразу после рождения или после инфекционного контакта, с внутривенным введением ацикловира или без него. Ацикловир начинали через 7 дней после первого дня появления высыпаний у матери и держали в течение 5 дней.Ни у одного из 10 новорожденных, получавших терапию ВВИГ плюс внутривенное введение ацикловира, не было симптомов ветряной оспы27.

    Ацикловир

    Никакие контролируемые клинические испытания не оценивали эффективность лечения ацикловиром при ветряной оспе новорожденных.28 Однако большинство экспертов рекомендуют этот препарат при лечении ветряной оспы новорожденных, поскольку ацикловир является почти единственным противовирусным препаратом, эффективным против вирусов герпеса, для которого достаточно Фармакокинетические / динамические данные и профиль безопасности доступны для новорожденных.Недавние исследования ацикловира показали, что существующие режимы дозирования могут не приводить к терапевтическим концентрациям в центральной нервной системе. Следовательно, доношенным новорожденным может потребоваться более частое дозирование.

    Практические рекомендации для новорожденного / младенца, контактировавшего с VZV

    Сценарий 1: мать является источником заражения

    1a. Наихудший сценарий: симптомы ветряной оспы у матери начинают проявляться в период между D − 5 и D + 2 перед родами: перинатальная инфекция

    Как указано выше, распространенность опасного для жизни заболевания, когда заражение происходит в период до родов, является самым высоким и оправдывает серьезные защитные меры. и профилактическая терапия сразу после рождения, даже у полностью бессимптомного новорожденного.Время лечения определяется длительным периодом инкубации, характерным для инфекции VZV (распространение вируса и последующая сыпь, возникающая между 9 и 15 днями после контакта с инфекцией, что здесь считается первым днем ​​материнской извержения).

    Терапевтические рекомендации
    • Держать новорожденного и мать в стационаре не менее 3 дней (с воздушно-капельным и контактным мерами предосторожности для обоих).

    • Лечите ребенка либо ВЗИГ (см. Дозировку выше), либо, если он недоступен, ВВИГ 400 мг / кг как можно скорее в течение первых 48–96 часов после рождения.

    • Если у ребенка нет других сопутствующих заболеваний, он полностью бессимптомен и родители надежны, мать и ребенок могут выписаться из больницы в период между введением иммуноглобулинов и терапией ацикловиром.

    • Лечите ребенка ацикловиром внутривенно 30 мг / кг / день, разделенным на три приема, начиная с 7-го дня после появления сыпи у матери и вводите в течение 10 дней.

    • В случае, если для внутривенного введения ацикловира не удастся установить доступ к периферическим венам, несмотря на несколько попыток, противовирусное лечение можно было бы начать перорально до тех пор, пока ребенок не будет полностью бессимптомным и останется под тщательным медицинским наблюдением.Центральную линию следует рекомендовать только в случае клинического ухудшения.

    • В редком случае у новорожденного будут развиваться симптомы ветряной оспы, несмотря на лечение, следует вводить ацикловир в течение не менее 3 недель и искать основные состояния (врожденный иммунодефицит, нарушение обмена веществ, вирусная резистентность и т. Д.).

    1.b Симптомы ветряной оспы у матери начинаются с D + 3 до D + 28 после родов: постнатальная инфекция

    Как показано в таблицах 1 и 2, риск инфекции новорожденных также высок, что оправдывает профилактическую терапию, но риск инфицирования приводящие к тяжелым заболеваниям намного ниже.

    Терапевтические рекомендации
    • Лечите ребенка ацикловиром per os (PO) 80 мг / кг / день, разделенным на четыре приема, начиная с 7-го дня после появления сыпи у матери, и вводите в течение 7-10 дней.

    • Показания и продолжительность госпитализации (с воздушными и контактными мерами предосторожности) должны обсуждаться в каждом случае в зависимости от клинического статуса матери и ребенка, согласия родителей и социальных условий. В случае сомнений в период риска оправдана госпитализация с оптимальным медицинским наблюдением.

    • В редком случае у новорожденного будут развиваться симптомы ветряной оспы, несмотря на профилактическую терапию, рассмотрите – в зависимости от клинического развития и степени тяжести – госпитализацию и переход на внутривенный ацикловир в течение как минимум 3 недель и поиск основных состояний (врожденный иммунодефицит, метаболический болезнь, вирусная устойчивость и т. д.).

    1.c Симптомы ветряной оспы у матери начинаются с D-20 до D-6 до родов

    Нет опубликованных рекомендаций для этой конкретной ситуации.Общеизвестно, что у таких новорожденных может развиться симптоматическая ветряная оспа и даже появиться видимые поражения кожи при рождении. Однако, как показано в таблице 1, инфекция обычно протекает в легкой форме (смертельных случаев не зарегистрировано). Нашим экспертным мнением в таком случае было бы назначить профилактическую терапию для предотвращения тяжелого заболевания, но адаптировать ее в соответствии с клинической картиной, определяемой следующим образом:

    • Держать новорожденного и мать в больнице не менее 3 дней (с воздушными и контактными мерами предосторожности. для обоих).

    • Лечите ребенка либо ВЗИГ (см. Дозировку выше), либо, если он недоступен, ВВИГ 400 мг / кг как можно скорее (в течение первых 48–96 часов после рождения).

    • Если у ребенка нет других сопутствующих заболеваний, он полностью бессимптомен и родители надежны, мать и ребенок могут выписаться из больницы после введения иммунных глобулинов. В случае сомнений в период риска (первая неделя жизни) оправдана госпитализация с оптимальным медицинским наблюдением.

    • Если везикулы присутствуют при рождении или появляются, добавьте ацикловир PO 80 мг / кг / день, разделенный на четыре приема, и поддерживайте более 7 дней (в соответствии с клинической эволюцией) и госпитализируйте ребенка для наблюдения. Продолжительность госпитализации (с соблюдением мер предосторожности воздушно-капельным путем и при контакте) следует обсуждать в каждом случае в зависимости от клинического статуса матери и ребенка, согласия родителей и социальных условий.

    Случай 2: высокая недоношенность

    Рекомендации, аналогичные Разделу 1.a следует применять в случае контакта с ветряной оспой любого происхождения (материнской или нет) в следующих группах:

    • Чрезвычайно недоношенные дети (гестационный возраст (GA) <28 недель) независимо от серологического статуса матери по VZV.

    • Очень недоношенные (GA 28–32 недели) и умеренно недоношенные (GA 32–37 недель) дети, рожденные от непривитой матери.

    Сценарий случая 3: бессимптомный новорожденный, контактировавший с VZV от любого инфицированного субъекта

    Поскольку передача VZV происходит не только через прямой контакт кожи с пузырьками, но, главным образом, воздушно-капельным путем (ядра капель), возникает «инфекционный контакт» с VZV-инфицированный человек определяется как имеющий любой тесный контакт друг с другом, такой как тесный контакт в помещении (например, в одной комнате) или личный контакт.Однако эксперты расходятся во мнениях относительно продолжительности контакта с инфекцией: в то время как некоторые предлагают 5 минут, другим требуется до 1 часа.2 Следует отметить, что это отличается от человека, инфицированного опоясывающим лишаем, у которого будет только контакт кожи с поражениями. быть источником заражения. VZV-инфицированный субъект считается потенциально зараженным до тех пор, пока все его кожные пузырьки не покроются коркой.

    В этом сценарии иммунологический статус матери в отношении VZV будет определять риск инфекции и заболевания у ее ребенка.

    Первый шаг – это тщательный анамнез матери для подтверждения наличия ветряной оспы в анамнезе. Если нельзя гарантировать наличие ветряной оспы в анамнезе, необходимо провести серологическое тестирование матери и внимательно наблюдать за ребенком в ожидании результатов.

    Сценарий случая 4: младенец младше 1 месяца с клиническими признаками ветряной оспы

    • Прежде всего, у каждого новорожденного с лихорадкой и пузырьками ветряной оспы наличие вирусной сыпи не должно автоматически исключать сопутствующую бактериальную инфекцию и меры предосторожности должны преобладать.В зависимости от клинического и биологического статуса ребенка необходимо провести полное обследование для исключения поздней бактериальной инфекции:

      • У каждого новорожденного с лихорадкой> 38,5 ° или повышенным С-реактивным белком ( CRP ) или измененным клиническим статус:

        • Выполните полное микробиологическое обследование (включая люмбальную пункцию).

        • Лечите широкими внутривенными антибиотиками в дополнение к ацикловиру (см. Ниже) до получения результатов посева.

        • В случае выявления источника бактериальной инфекции рассмотрите возможность перехода на антибиотики узкого спектра действия.

      • Если у ребенка подтвержденный диагноз ветряной оспы и лихорадка <38,5 ° C, без воспалительного синдрома и без изменения клинического статуса после осмотра старшим педиатром:

        • медицинское наблюдение без дополнительного инвазивного обследования / лечения антибиотиками.

        • Лечите ацикловиром (см. Ниже).

        • Добавьте другие обследования или лечение при появлении новых симптомов / признаков или их ухудшения.

    • Что касается лечения ветряной оспы, всегда рекомендуется прием ацикловира. Способ введения зависит от иммунологического статуса матери в отношении VZV:

    Сценарий случая 5: младенец в возрасте старше 1 месяца с клиническими признаками ветряной оспы

    У младенцев в возрасте старше 1 месяца без основного заболевания и неосложненной ветряной оспы Назначение ацикловира систематически не рекомендуется, независимо от иммунологического статуса матери по ВЗВ.Решение о назначении противовирусного лечения должно основываться на клинической картине и тяжести инфекции (общее состояние ребенка, важность сыпи, наличие неврологических осложнений или суперинфекции и т. Д.).

    Аналогично тому, что подробно описано в разделе Сценарий случая 4, , наличие ветряной оспы при поступлении не исключает сопутствующую бактериальную инфекцию , так что при поиске других возможных причин лихорадки у детей с лихорадкой следует вести тщательный поиск.

    Не забывайте семейную вакцинацию…

    Всем серонегативным субъектам, контактирующим с новорожденным с инфекцией VZV, следует предложить иммунизацию (две дозы с минимумом 6 недель между инъекциями), если нет противопоказаний (младенцы и лица с иммунодефицитом) в течение 72 часов после инфекционный контакт. Эта рекомендация особенно важна для подростков и взрослых, которые подвержены высокому риску серьезных проявлений заболевания.

    Выводы

    Несмотря на многочисленные достижения последних десятилетий, лечение ветряной оспы у самых молодых остается сложной задачей в повседневной практике, и качественные исследования по этой теме ограничены.

    В то время как эксперты согласны с тем, что загрязнение вокруг родов заслуживает агрессивной профилактической терапии в отношении риска опасного для жизни заболевания у новорожденных, отношение к другим ситуациям, связанным с послеродовыми инфекциями, в высшей степени изменчиво и является источником путаницы.

    Во избежание ненужных госпитализаций и лечения, но учитывая вероятность тяжелого инфекционного эпизода в некоторые моменты, мы предлагаем вести новорожденного после контакта с VZV не только в зависимости от возрастной группы, но и в индивидуальном порядке с соблюдением осторожности. оценка типа передачи вируса, факторов риска серьезных заболеваний и, прежде всего, клинического статуса ребенка.

    Врожденная цитомегаловирусная инфекция: достижения и проблемы в диагностике, профилактике и лечении | Итальянский педиатрический журнал

  • 1.

    Kenneson A, Cannon MJ. Обзор и метаанализ эпидемиологии врожденной цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции. Rev Med Virol. 2007. 17: 253–76.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 2.

    долларов SC, Гросс С.Д., Росс Д.С. Новые оценки распространенности неврологических и сенсорных последствий и смертности, связанных с врожденной цитомегаловирусной инфекцией.Rev Med Virol. 2007; 17: 355–63.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 3.

    Гросс С.Д., Росс Д.С., Доллард СК. Врожденная цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция как причина стойкой двусторонней потери слуха: количественная оценка. J Clin Virol. 2008. 41: 57–62.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 4.

    Боппана С.Б., Фаулер КБ. Стойкость в популяции: эпидемиология и передача.В: Арвин А., Кампаделли-Фьюме Дж., Мокарски Е., Мур П.С., Ройзман Б., Уитли Р., Яманиши К., редакторы. Герпесвирусы человека: биология, терапия и иммунопрофилактика. Кембридж: Издательство Кембриджского университета; 2007. с. 795–813. Глава 44.

    Глава

    Google ученый

  • 5.

    Manicklal S, Emery VC, Lazzarotto T, Boppana SB, Gupta RK. «Тихое» глобальное бремя врожденного цитомегаловируса. Clin Microbiol Rev.2013; 26: 86–102.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 6.

    Cannon MJ, Schmid DS, Hyde TB. Обзор серологической распространенности цитомегаловируса и демографических характеристик, связанных с инфекцией. Rev Med Virol. 2010; 20: 202–13.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 7.

    Bate SL, Dollard SC, Cannon MJ. Распространенность цитомегаловируса по серологии в Соединенных Штатах: национальные обследования здоровья и питания, 1988-2004 гг. Clin Infect Dis. 2010; 50: 1439–47.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 8.

    Boppana SB, Rivera LB, Fowler KB, Mach M, Britt WJ. Внутриутробная передача цитомегаловируса младенцам от женщин с преконцептивным иммунитетом. N Engl J Med. 2001; 344: 1366–71.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 9.

    Орной А., Диав-Цитрин О. Влияние первичной и вторичной цитомегаловирусной инфекции на плод во время беременности. Reprod Toxicol. 2006; 21: 399–409.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 10.

    Ван Ц., Чжан Икс, Биалек С., Кэннон MJ. Отнесение врожденной цитомегаловирусной инфекции к первичной и непервичной материнской инфекции. Clin Infect Dis. 2011; 52: 11–3.

    Артикул Google ученый

  • 11.

    Бодеус М., Хубинонт С., Губо П. Повышенный риск передачи цитомегаловируса в утробе матери на поздних сроках беременности. Obstet Gynecol. 1999; 93: 658–60.

    PubMed Google ученый

  • 12.

    Эндерс Г., Даймингер А., Бедер У., Экслер С., Эндерс М. Внутриутробная передача и клинические исходы 248 беременностей с первичной цитомегаловирусной инфекцией в зависимости от гестационного возраста. J Clin Virol. 2011; 52: 244–6.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 13.

    Pass RF, Fowler KB, Boppana SB, Britt WJ, Stagno S. Врожденная цитомегаловирусная инфекция после инфицирования матери в первом триместре: симптомы при рождении и исход.J Clin Virol. 2006; 35: 216–20.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 14.

    Фулон I, Наессенс А., Фулон В., Кастилс А., Гордтс Ф. Потеря слуха у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией по сравнению с триместром беременности, в котором произошла первичная инфекция матери. Педиатрия. 2008; 122: 1123–7.

    Артикул Google ученый

  • 15.

    de Vries JJ, Vossen AC, Kroes AC, van der Zeijst BA.Осуществление неонатального скрининга на врожденный цитомегаловирус: решение проблемы глухоты политиков. Rev Med Virol. 2011; 21: 54–61.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 16.

    Дреер А.М., Арора Н., Фаулер К.Б., Новак З., Бритт В., Боппана С.Б. и др. Спектр заболевания и исходы у детей с симптоматической врожденной цитомегаловирусной инфекцией. J Pediatr. 2014; 164: 855–9.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 17.

    Боппана С.Б., Росс С.А., Фаулер КБ. Врожденная цитомегаловирусная инфекция: клинические исходы. Clin Infect Dis. 2013; 57 Дополнение 4: 178–81.

    Артикул Google ученый

  • 18.

    Фаулер К.Б., Макколлистер Ф.П., Сабо Д.Л., Шуп А.Г., Оуэн К.Е., Вудрафф Дж.Л. и др .; КОЛОКОЛЫ Исследование. Целевой подход к скринингу на врожденный цитомегаловирус в рамках скрининга слуха новорожденных. Педиатрия. 2017; 139; DOI: 10.1542 / peds.2016-2128.

  • 19.

    Кимберлин Д.В., Шут П.М., Санчес П.Дж., Ахмед А., Арав-Богер Р., Майклс М.Г. и др. Национальная группа по изучению противовирусных препаратов Национального института аллергии и инфекционных заболеваний. Валганцикловир при симптоматическом врожденном цитомегаловирусном заболевании. N Engl J Med. 2015; 372: 933–43.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 20.

    Дале А.Дж., Фаулер К.Б., Райт Д.Д., Боппана С.Б., Бритт В.Дж., Пасс РФ. Продольное исследование нарушений слуха у детей с врожденным цитомегаловирусом.J Am Acad Audiol. 2000; 11: 283–90.

    CAS PubMed Google ученый

  • 21.

    Американская академия педиатрии, Объединенный комитет по детскому слуху. Заявление о позиции на 2007 год: Принципы и рекомендации по раннему обнаружению слуха и программам вмешательства. Педиатрия. 2007; 120: 898–921.

    Артикул Google ученый

  • 22.

    Йошинага-Итано К. Раннее вмешательство после всеобщего неонатального скрининга слуха: влияние на результаты.Ment Retard Dev Disabil Res Rev.2003; 9: 252–66.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 23.

    Morton CC, Nance WE. Скрининг слуха новорожденных – тихая революция. N Engl J Med. 2006; 354: 2151–64.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 24.

    Бернар С., Винер-Вашер С., Ван ден Аббеле Т., Тейсье Н. Вестибулярные нарушения у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией.Педиатрия. 2015; 136: 887–95.

    Артикул Google ученый

  • 25.

    Коутс Д.К., Деммлер Г.Дж., Пайсс Э.А., Ду Л.Т., Либби К. Офтальмологические данные у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией. J AAPOS. 2000. 4: 110–6.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 26.

    Страттон К.Р., Дарч Дж. С., Лоуренс Р.С., Редакционный комитет по изучению приоритетов разработки вакцин, Отдел укрепления здоровья и профилактики заболеваний Институт медицины.Вакцины для 21 века: инструмент для принятия решений. Вашингтон: Национальная академия прессы; 2000.

  • 27.

    Боппана С.Б., Росс С.А., Новак З., Шимамура М., Толан-младший Р.В., Палмер А.Л., Национальный институт глухоты и других коммуникативных расстройств. Исследование ЦМВ и многоцентрового скрининга слуха (CHIMES) и др. Анализ сухих пятен крови в режиме реального времени с помощью полимеразной цепной реакции для скрининга новорожденных на врожденную цитомегаловирусную инфекцию. ДЖАМА. 2010; 303: 1375–82.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 28.

    Боппана С.Б., Росс С.А., Шимамура М., Палмер А.Л., Ахмед А., Майклс М.Г., Национальный институт глухоты и других коммуникативных расстройств, исследование CHIMES, et al. Полимеразно-цепная реакция слюны для скрининга цитомегаловируса у новорожденных. N Engl J Med. 2011; 364: 2111–8.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 29.

    Барби М., Бинда С., Примач В., Лураски К., Корбетта С. Диагностика врожденной цитомегаловирусной инфекции путем обнаружения вирусной ДНК в сухих пятнах крови.Clin Diagn Virol. 1996; 6: 27–32.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 30.

    Йоханссон П.Дж., Йонссон М., Альфорс К., Иварссон С.А., Сванберг Л., Гутенберг С. Ретроспективная диагностика врожденной цитомегаловирусной инфекции, проводимая с помощью полимеразной цепной реакции в крови, хранящейся на фильтровальной бумаге. Scand J Infect Dis. 1997. 29: 465–8.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 31.

    Ямамото А.Ю., Мусси-Пинхата М.М., Пинто П.С., Фигейредо Л.Т., Хорхе С.М. Полезность образцов крови и мочи, собранных на фильтровальной бумаге, для обнаружения цитомегаловируса методом полимеразной цепной реакции. J Virol Methods. 2001; 97: 159–64.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 32.

    de Vries JJ, Claas EC, Kroes AC, Vossen AC. Оценка методов выделения ДНК из сухих пятен крови в диагностике врожденной цитомегаловирусной инфекции.J Clin Virol. 2009; 46 Дополнение 4: 37–42.

    Артикул Google ученый

  • 33.

    Leruez-Ville M, Vauloup-Fellous C, Couderc S, Parat S, Castel C, Avettand-Fenoel V, et al. Перспективная идентификация врожденной цитомегаловирусной инфекции у новорожденных с использованием анализа полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в сухих пятнах крови. Clin Infect Dis. 2011; 52: 575–81.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 34.

    Kimberlin DW, Acosta EP, Sánchez PJ, Sood S, Agrawal V, Homans J, Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, совместная группа по изучению противовирусных препаратов, et al. Фармакокинетическая и фармакодинамическая оценка перорального валганцикловира при лечении симптоматической врожденной цитомегаловирусной болезни. J Infect Dis. 2008; 197: 836–45.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 35.

    Роулинсон В.Д., Боппана С.Б., Фаулер К.Б., Кимберлин Д.В., Лаззаротто Т., Ален С. и др.Врожденная цитомегаловирусная инфекция у беременных и новорожденных: согласованные рекомендации по профилактике, диагностике и терапии. Lancet Infect Dis. 2017. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (17) 30143-3.

  • 36.

    Росс С.А., Ахмед А., Палмер А.Л., Майклс М.Г., Санчес П.Дж., Стюарт А. и др. Национальный институт глухоты и других коммуникативных расстройств, исследование CHIMES. Метод сбора мочи для диагностики врожденной цитомегаловирусной инфекции. Pediatr Infect Dis J. 2015; 34: 903–5.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 37.

    Кояно С., Иноуэ Н., Ока А., Мориучи Х., Асано К., Ито Ю. и др.; Японская группа по изучению врожденного цитомегаловируса. Скрининг на врожденную цитомегаловирусную инфекцию с использованием образцов мочи новорожденных, собранных на фильтровальной бумаге: осуществимость и результаты многоцентрового исследования. BMJ Open. 2011; DOI: 10.1136 / bmjopen-2011-000118.

  • 38.

    Нигро Г., Адлер С.П., Ла Торре Р., Лучший АМ, Сотрудничающая группа по врожденному цитомегаловирусу. Пассивная иммунизация во время беременности от врожденной цитомегаловирусной инфекции.N Engl J Med. 2005; 353: 1350–62.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 39.

    Buxmann H, Stackelberg OM, Schlößer RL, Enders G, Gonser M, Meyer-Wittkopf MJ, et al. Использование цитомегаловирусного гипериммуноглобулина для профилактики врожденного цитомегаловирусного заболевания: ретроспективный анализ. Perinat Med. 2012; 40: 439–46.

    Google ученый

  • 40.

    Visentin S, Manara R, Milanese L, Da Roit A, Forner G, Salviato E, et al.Ранняя первичная цитомегаловирусная инфекция во время беременности: терапия материнским гипериммуноглобулином улучшает исходы у младенцев в возрасте 1 года. Clin Infect Dis. 2012; 55: 497–503.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 41.

    Японская группа по изучению врожденной цитомегаловирусной инфекции иммуноглобулиновой терапии плода. Испытание иммуноглобулиновой терапии плода при симптоматической врожденной цитомегаловирусной инфекции. J Reprod Immunol.2012; 95: 73–9.

    Google ученый

  • 42.

    Ревелло М.Г., Лаццаротто Т., Герра Б., Спинилло А., Феррацци Е., Кустерманн А., Исследовательская группа CHIP и др. Рандомизированное исследование гипериммунного глобулина для предотвращения врожденного цитомегаловируса. N Engl J Med. 2014; 370: 1316–26.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 43.

    Leruez-Ville M, Ghout I, Bussières L, Stirnemann J, Magny JF, Couderc S, et al.Внутриутробное лечение врожденной цитомегаловирусной инфекции валацикловиром в многоцентровом открытом исследовании II фазы. Am J Obstet Gynecol. 2016; DOI: 10.1016 / j.ajog.2016.04.003.

  • 44.

    Schleiss MR. Цитомегаловирусные вакцины находятся в стадии клинической разработки. J Virus Erad. 2016; 2: 198–207.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 45.

    Pass RF, Zhang C, Evans A, Simpson T., Andrews W., Huang ML, et al.Вакцинная профилактика материнской цитомегаловирусной инфекции. N Engl J Med. 2009; 360: 1191–9.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 46.

    Sabbaj S, Pass RF, Goepfert PA, Pichon S. Вакцина с гликопротеином B способна стимулировать как антитела, так и Т-клеточные ответы CD4 на цитомегаловирус у хронически инфицированных женщин. J Infect Dis. 2011; 203: 1534–41.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 47.

    Schleiss MR, Bierle CJ, Swanson EC, McVoy MA, Wang JB, Al-Mahdi Z, et al. Вакцинация живым аттенуированным цитомегаловирусом, лишенным гена, ингибирующего протеинкиназу R, приводит к снижению материнской виремии и улучшению исхода беременности на модели врожденной инфекции морской свинки. J Virol. 2015; 89: 9727–38.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 48.

    Прайс SM, Bonilla E, Zador P, Levis DM, Kilgo CL, Cannon MJ.Информирование женщин о врожденном цитомегаловирусе: оценка материалов по санитарному просвещению с помощью интернет-опроса. BMC Womens Health. 2014; DOI: 10.1186 / s12905-014-0144-3.

  • 49.

    Адлер С.П., Финни Дж. У., Манганелло А. М., Лучший АМ. Профилактика передачи цитомегаловируса от ребенка к матери путем изменения поведения: рандомизированное контролируемое исследование. Pediatr Infect Dis J. 1996; 15: 240–6.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 50.

    Vauloup-Fellous C, Picone O, Cordier AG, Parent-du-Châtelet I, Senat MV, Frydman R, et al. Влияет ли гигиеническое консультирование на частоту первичной инфекции ЦМВ во время беременности? Результаты трехлетнего проспективного исследования во французской больнице. J Clin Virol. 2009; 46 Дополнение 4: 49–53.

    Артикул Google ученый

  • 51.

    Kimberlin DW, Lin CY, Sánchez PJ, Demmler GJ, Dankner W, Shelton M, Группа совместных противовирусных исследований Национального института аллергии и инфекционных заболеваний, et al.Влияние терапии ганцикловиром на слух при симптоматическом врожденном цитомегаловирусном заболевании с поражением центральной нервной системы: рандомизированное контролируемое исследование. J Pediatr. 2003. 143: 16–25.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 52.

    Бауэр П.В., Паризи-Робинсон М., Роланд П.С., Егаппан С. Цитомегаловирус в перилимфатической жидкости. Ларингоскоп. 2005; 115: 223–5.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 53.

    Rivera LB, Boppana SB, Fowler KB, Britt WJ, Stagno S, Pass RF. Предикторы потери слуха у детей с симптоматической врожденной цитомегаловирусной инфекцией. Педиатрия. 2002; 110: 762–7.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 54.

    Boppana SB, Fowler KB, Pass RF, Rivera LB, Bradford RD, Lakeman FD, et al. Врожденная цитомегаловирусная инфекция: связь между вирусной нагрузкой в ​​младенчестве и потерей слуха. J Pediatr. 2005; 146: 817–23.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 55.

    Ланари М., Лаццаротто Т., Вентури В., Папа И., Габриелли Л., Герра Б. и др. Кровяная нагрузка цитомегаловирусом новорожденных и риск осложнений у новорожденных с симптоматической и бессимптомной врожденной инфекцией. Педиатрия. 2006. 117: 76–83.

    Артикул Google ученый

  • 56.

    Форнер Дж., Абате Д., Менголи К., Палу Дж., Гуссетти Н.ДНКемия с высоким содержанием цитомегаловируса (ЦМВ) позволяет прогнозировать последствия ЦМВ у бессимптомных врожденно инфицированных новорожденных, рожденных женщинами с первичной инфекцией во время беременности. J Infect Dis. 2015; 212: 67–71.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 57.

    Росс С.А., Новак З., Фаулер К.Б., Арора Н., Бритт В.Дж., Боппана С.Б. Цитомегаловирусная вирусная нагрузка крови и потеря слуха у детей раннего возраста с врожденной инфекцией. Pediatr Infect Dis J. 2009; 28: 588–92.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • Интерфероны типа I у новорожденных – нейротоксичность в сравнении с противовирусной защитой

    КОММЕНТАРИЙ

    Первичная инфекция вирусом простого герпеса 1 (ВПГ-1) в основном приводит к бессимптомным ответам хозяина. Если симптомы действительно возникают, они обычно ограничиваются тем, что обычно называют «герпесом». Однако в очень редких случаях ВПГ-1 может вызывать диссеминированное или специфическое заболевание головного мозга у детей и взрослых.ВПГ-1 имеет серологическую распространенность от 60 до 85% населения в большинстве стран мира, в то время как герпесный энцефалит (HSE) имеет оценочную заболеваемость примерно 1 на 1 000 000 человек. Был идентифицирован генетический вклад в развитие HSE у детей (не новорожденных) и взрослых после первичной инфекции, что показывает, что путь Toll-подобного рецептора 3 (TLR3) не является избыточным в контроле HSV-1, особенно в нейронах и олигодендроцитах. . HSE обычно носит спорадический, а не семейный характер, но мутации TLR3 , UNC93B1 , TRIF , TRAF3 , TBK1 и IRF3 были определены как причинные HSE, и вероятность развития HSE является высокой. считается примерно в 100 раз выше, чем в общей популяции для носителей сильно гипоморфных или нулевых аллелей TLR3 (1).Сообщалось о более широком инфекционном фенотипе, включая HSE, при дефиците человека, влияющем на путь интерферона типа I (IFN) у пациентов с мутациями зародышевой линии STAT1 и NEMO (1). возраст 12 недель), чем у детей старшего возраста и взрослых. Большинство случаев HSE происходит в течение 6 недель после рождения. Считается, что в этой конкретной популяции инфекция приводит к развитию HSE в каждом третьем случае. Эта восприимчивость к инфекции снижается до уровня взрослых в течение нескольких недель, подчеркивая быстрые иммунологические изменения, происходящие у новорожденных.Точные физиологические доказательства разницы между первичной инфекцией ВПГ-1 у новорожденных и взрослых остаются неполными, хотя недавняя статья в mBio дает важные новые идеи (2). вероятно, не является генетическим, учитывая, что у большинства инфицированных новорожденных симптомы тяжелые у двух третей, а у одной трети развивается HSE. Инфекция новорожденных HSV-1 связана с очень высокими уровнями заболеваемости и смертности, несмотря на лечение ацикловиром, который, по мнению некоторых, остается недостаточно используемым в этой популяции пациентов.В недавней статье mBio Wilcox et al. (2) обратите внимание на важные различия между неонатальными и взрослыми инфекциями HSV-1. Авторы идентифицировали сосудистое сплетение у новорожденных мышей и в головном мозге посмертных новорожденных людей как анатомическое место надежной репликации HSV-1. Определяя уровни ряда эффекторов врожденного иммунитета в сосудистом сплетении у новорожденных и взрослых, они также идентифицировали значительно более низкие уровни рецептора IFN (IFNAR) в сосудистом сплетении новорожденных как причину восприимчивости к HSV-1, обеспечивая лучшее понимание патогенеза HSE у новорожденных.

    Другой важный и даже более широкий вопрос, возникающий в связи с этими открытиями, – это вопрос эволюционного преимущества. Какую пользу приносит новорожденному более низкий уровень IFNAR, который может подвергнуть его риску смерти или пожизненных тяжелых неврологических последствий, если он инфицирован ВПГ-1 в первые 3 месяца жизни? Согласно бритве Оккама, самый простой ответ обычно правильный. Самый простой ответ здесь заключается в том, что наличие уровней IFNAR во время внутриутробного развития и первых 12 недель жизни, аналогичных уровням взрослых, более вредно для перинатального здоровья, чем вероятность заражения HSV-1.Появляется все больше свидетельств того, что этот простейший ответ действительно правильный.

    Давайте рассмотрим две линии свидетельств генетики человека. Первый исходит от людей со слишком высокой активностью IFN во время перинатального развития, имитируя избыток IFNAR и его связывание с IFN. Интерферонопатии типа I – это расстройства, которые заметно характеризуются нарушением регуляции / персистенции сигнала IFN. Генетическое вскрытие определенного типа интерферонопатии I, синдрома Айкарди-Гутьера, первоначально описанного как прогрессирующее заболевание мозга с ранним началом, выявило мутации TREX1 , RNASEh3A , RNASEh3B , RNASEh3 SAMHD1 SAMHD1 C, , ADAR и MDA5 гены как причинные . Выявлены другие генетические причины интерферонопатий I типа. Пациенты с мутациями ISG15 , USP18 , RIG-I , STING , PSMB8 и ACP5 также демонстрируют системные особенности нарушения регуляции IFN (3, 4). Тяжесть и время начала различаются у пациентов с вышеупомянутыми интерферонопатиями I типа, даже если они несут одни и те же мутации, но неврологические и аутовоспалительные симптомы с ранним началом особенно часто встречаются при всех интерферонопатиях I типа.По сути, эти природные эксперименты говорят нам, что слишком ранний прием IFN является нейротоксичным. Следовательно, существует эволюционное преимущество в том, чтобы приручить ответ на IFN во время развития in utero и в очень раннем возрасте. Другая линия доказательств касается ситуации, в которой ответ на IFN очень слабый или отсутствует. О первых пяти людях с дефицитом STAT2, важного компонента передачи сигналов IFN, было сообщено в 2013 году. Дефицит STAT2 приводит к дефициту передачи сигналов IFN, хотя может иметь место неканоническая передача сигналов.Следует отметить, что хотя вирусное заболевание временами было более тяжелым, чем обычно наблюдаемое (в частности, реакция на вакцину против кори, эпидемического паротита и краснухи [MMR]), эти пациенты демонстрировали нормальный контроль вирусной инфекции Эпштейна-Барра, инфекции вируса ветряной оспы, цитомегаловируса. инфекция, неопасный для жизни гингивит, вызванный ВПГ-1, и некоторые респираторные инфекции. Один наблюдаемый случай тяжелой диссеминированной инфекции, приводящей к смерти, произошел после неизвестной вирусной инфекции у младенца, что позволяет предположить, что STAT2 может играть важную, но узкую роль в раннем детстве (5).В 2015 году у пациента-человека был обнаружен генетический дефицит самого IFNAR (гомозиготная делеция в IFNAR2, субъединице комплекса IFNAR) (6). Пораженный ребенок имел нормальное внутриутробное и неонатальное развитие. В течение всего первого года жизни этого пациента никаких отклонений, связанных с распространенными вирусными инфекциями, не наблюдалось. Дефицит, смертельный в конце концов, был выявлен после вакцинации MMR (у пациента был отрицательный результат на ВПГ-1 и ВПГ-2, а у новорожденного брата или сестры, который также является носителем мутации, все хорошо).Эти данные о дефиците IFNAR также предполагают, что IFN необходим, но только для довольно узкого спектра активности инфекций. В целом, сравнение избыточной и недостаточной активности пути IFN типа I при этих дефицитах у человека преподносит нам два важных физиологических урока. Во-первых, передача сигналов IFN не требуется для внутриутробного, неонатального или раннего детского развития нервной системы. Напротив, сверхактивная передача сигналов IFN вредна для развития нервной системы. Когда гиперактивность достаточно умеренная, это может привести к антивирусному фенотипу с усилением функции, что задокументировано для дефицита ISG15 (7).Второй ключевой вывод заключается в том, что отсутствие передачи сигналов IFN может быть фатальным, как в этом случае после вакцинации MMR, но что наиболее затронутым детям удается без осложнений контролировать наиболее распространенные детские инфекции. Таким образом, существует компромисс в отношении уровней IFN: нейротоксичность по сравнению с противовирусной активностью.

    В заключение следует сказать, что данные свидетельствуют о том, что естественный отбор выбрал для нас наилучший баланс, но этот баланс не идеален. Более низкие уровни IFNAR (и передачи сигналов IFN) могут защитить нас от нейротоксических эффектов IFN во время развития.После рождения, поскольку мы постепенно теряем материнскую иммунную защиту и становимся менее чувствительными к воздействию IFN на развитие нервной системы, наша реакция на IFN возрастает, что позволяет нам контролировать вирусные инфекции. У новорожденных ВПГ, по-видимому, использует этот пробел в том, что в противном случае является благоприятным эволюционным развитием.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *